楊 萍，彭云珠，郭 濤△，王 鈺，周 平，蔡紅雁，駱志玲，趙 玲，顧 云，楊洪文

（1.昆明市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科 650011；2.昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科 650032；3.解放軍昆明總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 650032）

目前，冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┮殉蔀槲：θ祟惤】档闹饕皻⑹帧敝弧，F(xiàn)有的藥物治療、經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）及冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）等雖已使冠心病的治療大為改善，但其對終末期冠心病患者的療效不佳。近年來研究發(fā)現(xiàn)，低能量的體外心臟震波治療系統(tǒng)（extracorporeal cardiac shock wave therapy，CSWT）能促進缺血組織新生毛細血管的生成，加速側(cè)支循環(huán)建立［1］，改善心肌缺血，是一種無創(chuàng)、安全、有效的冠心病新型血管再生療法［2－3］。本研究對45例冠心病患者進行了前瞻性對照研究，以探討CSWT的安全性及療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年12月至2010年6月入住昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科的冠心病患者45例，其中，男36例，女9例；年齡43～79歲，平均（66.9±9.5）歲。將其隨機分為震波治療組（n＝25）和對照組（n＝20）。納入標(biāo)準：患者經(jīng)病史詢問，冠狀動脈造影和（或）多層螺旋CT冠狀動脈造影、心肌標(biāo)志物、心電圖、心臟彩色多普勒超聲等相關(guān)檢查明確診斷為冠心病，且為冠狀動脈雙支或雙支以上病變（冠狀動脈中、重度狹窄）；在接受正規(guī)藥物治療、PCI和（或）CABG治療的同時仍時有胸痛、胸悶、運動耐力差；一年內(nèi)因心肌缺血相關(guān)癥狀住院3次以上。排除標(biāo)準：急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）1個月以內(nèi)；行PCI或CABG治療1個月以內(nèi)；心腔內(nèi)血栓；心功能Ⅳ級；合并慢性阻塞性肺疾病、肺梗死及惡性腫瘤等?；颊呒捌浼覍倬橥?，并簽署知情同意書。震波治療組患者采用CSWT予低能量體外震波治療，而對照組不予震波治療。

1.2 心肌缺血及心肌存活節(jié)段的定位 采用美國GE公司Discovery VH Millennium單光子發(fā)射型計算機斷層成像（single photon emission computed tomography，SPECT）儀，行心肌99Tcm－甲氧基異丁基異腈（technetium－99mmethoxyisobutylisonitrile，99Tcm－MIBI）灌注及心肌18F－氟脫氧葡萄糖（18F－fluro－deoxyglucose，18F－FDG）代謝的雙核素SPECT 心肌顯像檢查。應(yīng)用美國心臟學(xué)會（American Heart Association，AHA）推薦的標(biāo)準，將左心室分為17節(jié)段，分析心肌灌注及代謝［4］，判斷心肌存活情況。心肌灌注及代謝的同位素攝取檢測采用半定量評分［5］：正常＝1，稀疏＝2，明顯稀疏＝3，缺損＝4。SPECT判斷心肌存活的標(biāo)準：99Tcm－MIBI和18F－FDG攝取評分值不超過2分或99Tcm－MIBI攝取稀疏，但評分值較18F－FDG增加不低于1分（灌注嚴重稀疏或缺損而代謝良好者為灌注／代謝不匹配）。99Tcm－MIBI和18F－FDG攝取均嚴重稀疏或缺損，評分值為3分或4分者，判定為非存活心肌。將灌注及代謝顯像17節(jié)段的放射性分值分別相加，獲得灌注顯像的總分及代謝顯像的總分，二者分別反映心肌灌注、代謝水平。

1.3 CSWT的治療方法 在給予冠心病標(biāo)準藥物治療和生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，采用瑞士Storz Medical公司生產(chǎn)的震波治療儀（MODULITH SLC）進行治療，治療儀配備機載實時超聲探頭（ALOKA SSD－900）?；颊咔逍?、安靜臥位，暴露胸部，連接心電監(jiān)護，備齊除顫儀及搶救藥品，經(jīng)機載實時超聲探頭定位靶心肌（雙核素SPECT檢查提示有心肌存活的心肌缺血節(jié)段），震波能量的釋放依靠實時體表心電圖R波觸發(fā)，在心電活動絕對不應(yīng)期發(fā)放，從小到大調(diào)節(jié)震波能量，若患者無胸痛等不適，可增加震波能量至0.09mJ／mm2。每個缺血靶區(qū)均進行9點治療，按200擊／點，3次／周，分別在治療周的第1、3、5天進行治療，每月治療1周、休息3周，3個月為1個治療周期，累計進行9次震波治療［2－3，6］。治療過程密切監(jiān)測患者生命體征，詢問有無胸痛、心悸、呼吸困難等不適，發(fā)現(xiàn)任何異常予及時處理。

1.4 臨床評估指標(biāo) 采用加拿大心血管學(xué)會（Canadian Cardiovascular Society，CCS）心絞痛分級、紐約心臟協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級、西雅圖心絞痛量表（Seattle angina questionnaire，SAQ）評分、硝酸甘油用量、6 min步行試驗（6minute walk test，6MWT）、再住院率、心肌再梗死率及病死率等指標(biāo)進行臨床評估。

1.5 心臟超聲心動圖的檢測 應(yīng)用美國GE ViViD7型超聲心動圖檢查儀進行檢查，探頭頻率2.5MHz。震波治療組患者在震波治療前（0個月）、9次震波治療結(jié)束時（3個月）、隨訪6個月時（6個月）行心臟彩色多普勒超聲檢查，對照組患者在相應(yīng)時間點（分別為入選時、隨訪3個月時、隨訪6個月時）行心臟彩色多普勒超聲檢查，檢測患者左心室舒張末內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）以評估左心室功能。

1.6 微 伏 級 T 波 電 交 替 （microvolt T wave alternans，MTWA）的檢測 采用配備時域法MTWA分析軟件的美國GE Marquette Case 8000運動試驗分析系統(tǒng)進行檢測，運動負荷試驗采用改良Bruce方案，由軟件自動計算出MTWA值。

1.7 隨訪 所有患者均通過門診復(fù)查、住院復(fù)查、電話追蹤進行密切隨訪，隨訪時間不短于6個月，隨訪中若患者出現(xiàn)心力衰竭急性發(fā)作或心力衰竭惡化、心絞痛頻發(fā)、再次心肌梗死等情況，及時輔以藥物強化和介入治療等進行干預(yù)。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用±s表示，組間比較采用成組t檢驗、組內(nèi)亞組的比較采用方差分析，兩兩比較采用q檢驗。計數(shù)資料采用率表示，組間比較用成組χ2檢驗。非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者相關(guān)項目的比較

續(xù)表1 兩組患者相關(guān)項目的比較

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者相關(guān)項目的比較 兩組患者一般情況（年齡、性別、病程、吸煙史、身體質(zhì)量指數(shù)）、冠心病分型、病變血管、手術(shù)（PCI、CABG）、CCS心絞痛分級、NYHA 心功能分級、并發(fā)癥（高血壓、糖尿病、高脂血癥）、冠心病標(biāo)準用藥等相關(guān)項目比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。震波治療組患者在接受震波治療過程中及治療后均無心絞痛加劇、心力衰竭、心肌損害、出血、栓塞、惡性心律失常（室速、室顫）等并發(fā)癥發(fā)生，且治療對患者血壓、心率、動脈血氧飽和度無明顯影響。

表2 兩組患者不同時間點心肌灌注及代謝的比較

2.2 兩組患者心肌灌注及代謝情況的比較 兩組患者均分別于0個月、3個月、6個月時完成99Tcm－MIBI和18F－FDG心肌雙核素SPECT檢查。震波治療組25例患者共有425個心肌節(jié)段，對照組20例患者共有340個心肌節(jié)段。兩組患者在0個月時，缺血節(jié)段、代謝異常節(jié)段、灌注顯像的總分、代謝顯像的總分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。震波治療組患者在3個月、6個月時上述指標(biāo)均較0個月時明顯改善（P＜0.05），且與同期對照組的指標(biāo)比較，也均有改善（P＜0.05）；3個月與6個月時各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對照組患者上述指標(biāo)在0個月、3個月、6個月時兩兩比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 兩組患者臨床指標(biāo)的比較 震波治療組與對照組患者在0個月時各臨床指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。震波治療組患者在3個月時，NYHA心功能分級、CCS心絞痛分級、硝酸甘油用量較0個月時減低（P＜0.05），而SAQ評分及6MWT增高（P＜0.05）；在6個月時，上述指標(biāo)仍較0個月時改善（P＜0.05），而較3個月時改變不明顯（P＞0.05）。震波治療組患者在3個月、6個月時上述指標(biāo)均較同期對照組改善（P＜0.05）。對照組患者上述指標(biāo)在0個月、3個月、6個月時兩兩比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不同時間點臨床指標(biāo)的比較±s）

表3 兩組患者不同時間點臨床指標(biāo)的比較±s）

a：非正態(tài)分布資料，采用中位數(shù)（四分位數(shù)）；＊：P＜0.05，與同組0個月比較；＃：P＜0.05，與對照組3個月比較；△：P＜0.05，與對照組6個月比較。

組別 NYHA心功能分級 SAQ評分（分） 6MWT（m） CCS心絞痛分級 硝酸甘油用量（次／周）a震波治療組0個月 2.16±0.69 65.96±11.78 339.44±83.37 2.72±0.46 2.00（0.50，3.00）3個月 1.48±0.65＊＃ 76.40±8.65＊＃ 427.92±63.32＊＃ 1.48±0.65＊＃ 1.00（0.00，1.00）＊＃6個月 1.28±0.46＊△ 78.04±8.32＊△ 449.04±62.23＊△ 1.36±0.57＊△ 1.00（0.00，1.00）＊△對照組0個月 2.25±0.64 68.20±10.11 359.80±89.23 2.60±0.50 1.50（0.25，3.00）3個月 2.00±0.56 70.80±8.81 380.45±87.99 2.25±0.72 1.50（1.00，2.00）6個月 1.70±0.47 73.00±7.79 391.65±82.93 2.20±0.77 1.00（1.00，2.00）

2.4 兩組患者LVEDD、LVEF及MTWA的比較 0個月時，震波治療組患者LVEDD、LVEF、MTWA與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。震波治療組患者3個月時的LVEDD與0個月時的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而其LVEF、MTWA較0個月時明顯改善（P＜0.05）；對照組患者3個月時的LVEDD、LVEF、MTWA與0個月時比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。震波治療組患者6個月時的LVEDD與0個月、3個月的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而其LVEF、MTWA較0個月時明顯改善（P＜0.05），與3個月時的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對照組患者6個月時的LVEDD與3個月時的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而較0個月時增大（P＜0.05）；其LVEF、MTWA與0個月時、3個月時的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。震波治療組患者在3個月、6個月時的上述指標(biāo)均較同期對照組有明顯改善（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不同時間點LVEDD、LVEF及MTWA的比較（±s）

表4 兩組患者不同時間點LVEDD、LVEF及MTWA的比較（±s）

＊：P＜0.05，與同組0個月比較；＃：P＜0.05，與對照組3個月比較；△：P＜0.05，與對照組6個月比較。

組別 LVEDD（mm） LVEF（%） MTWA（μV）震波治療組0個月 54.28±7.12 51.88±7.18 44.80±12.24 3個月 53.56±5.79＃ 56.16±6.38＊＃ 37.88±9.54＊＃6個月 55.56±5.26△ 57.48±6.18＊△ 36.60±8.74＊△對照組0個月 56.95±6.77 48.30±6.65 47.85±12.02 3個月 58.30±6.17 49.55±5.77 45.60±9.80 6個月 61.95±5.22＊46.85±4.64 47.40±9.14

2.5 兩組患者病死率、心肌再梗死率、再住院率的比較 隨訪中震波治療組患者無死亡及心肌再梗死發(fā)生。對照組有1例患者隨訪至6個月時發(fā)生猝死，猝死原因為惡性室性心律失常（室速、室顫）致呼吸、心搏驟停；1例患者隨訪至3個月時發(fā)生AMI，急診行PCI治療。兩組患者病死率及心肌再梗死率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。隨訪中共有16人次因心肌缺血的相關(guān)癥狀再住院，其中震波治療組5人次，而對照組11人次。

3 討 論

自2003年首次于歐洲心臟病年會上展出CSWT樣機以來，CSWT已在德國、日本、意大利、中國等9個國家臨床使用，并已在離體實驗、動物實驗及臨床研究中證實其可通過釋放低能震波物理能量對缺血靶心肌產(chǎn)生機械剪切力及空穴效應(yīng)，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體fms－樣酪氨酸激酶－1（fms－like tyrosine kinase－1，F(xiàn)lt－1）、一 氧 化 氮、胰 島 素 樣 生 長 因 子 （insulin－like growth factor，IGF）、白細胞介素－8（interleukin－8，IL－8）等高表達［7－13］，從而促進缺血組織毛細血管的新生，改善心肌微循環(huán)及代謝，提高LVEF，減少心室重塑。

本課題組率先由瑞士引進CSWT并進行了系列研究，初步證實CSWT有助于冠心病患者外周血內(nèi)皮祖細胞的動員［14］，能上調(diào)VEGF及其受體的表達；將CSWT用于豬AMI模型，有助于豬心肌梗死急性期的血管再生，改善AMI后的心室重構(gòu)［15］；通過臨床隨機雙盲研究證實CSWT能改善患者心肌灌注及代謝、緩解心絞痛、改善心功能，提高運動耐量［16］，與國外研究報道一致［17］?；谡n題組的前期研究，本研究對45例冠心病患者進行CSWT治療的前瞻性對照研究，震波治療組患者在接受震波治療過程中及治療后均無心絞痛癥狀加重、心力衰竭惡化、心肌損傷、惡性心律失常等不良反應(yīng)發(fā)生，實施CSWT治療無需麻醉，無需開胸或介入手術(shù)，便于重復(fù)，患者易于接受。

鑒于99Tcm－MIBI和18F－FDG雙核素SPECT心肌顯像對檢測患者心肌梗死后存活心肌有較高的特異性及敏感性［18－19］，本 研 究 首 次 采 用99Tcm－MIBI 和18F－FDG 雙 核 素SPECT顯像對所有患者進行心肌灌注及代謝的半定量評價，以心肌缺血但尚有存活心肌的節(jié)段為靶心肌進行震波治療，從而保證最大療效。所有患者在0個月、3個月、6個月時均進行雙核素SPECT檢查以明確心肌代謝及灌注的變化，對患者隨訪中不同時期灌注顯像及代謝顯像的放射性總分進行比較，從而評估CSWT治療對心肌灌注及代謝的影響。本研究顯示震波治療組患者在接受震波治療后心肌灌注及代謝均較治療前改善，且效果均優(yōu)于同期未接受震波治療的患者，提示震波治療可改善患者心肌灌注及代謝，此療效至少可維持半年。而對照組患者心肌灌注及代謝未見明顯變化，考慮這與隨訪期偏短有關(guān)，短期內(nèi)藥物治療可能對心肌灌注及代謝有一定作用。

本研究對兩組患者0個月、3個月、6個月時的CCS心絞痛分級、NYHA心功能分級、SAQ評分、硝酸甘油用量及6MWT進行組間比較及組內(nèi)亞組間兩兩比較，結(jié)果顯示震波治療組患者的上述指標(biāo)在治療后均較治療前有改善，且較同期對照組有明顯改善；而對照組患者的上述指標(biāo)于不同時間點比較無明顯變化，這提示，與未接受震波治療的冠心病患者比較，接受震波治療的患者心絞痛癥狀明顯緩解，心功能明顯改善，生活質(zhì)量及運動耐量明顯提高，且療效至少可維持半年。隨訪中震波治療組患者治療前、后LVEDD無明顯變化，這可能與入選患者冠心病病程較長（平均5.0年），心室重構(gòu)已不可逆有關(guān)，但仍提示震波治療至少半年內(nèi)可有效抑制心室重構(gòu)的進展。對照組患者在3個月時的LVEDD與0個月時的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而其6個月時的LVEDD比0個月時增大，提示雖然藥物治療短期內(nèi)對心室重構(gòu)有一定作用，但隨病程的增加，其不能有效抑制心室重構(gòu)的進展，致心室進一步擴大。震波治療組患者LVEF治療后較治療前改善，至少可維持半年，而對照組無明顯變化，考慮這與震波治療后改善了缺血心肌的灌注及代謝有關(guān)，使心肌收縮功能較前改善，LVEF較前升高。

研究表明，心肌缺血時會出現(xiàn)MTWA，而MTWA是快速性室性心律失常及心臟性猝死的獨立預(yù)測因子［20－21］，冠心病患者是心臟性猝死的高發(fā)人群，本研究首次通過震波治療前、后MTWA的變化評估患者預(yù)后。結(jié)果顯示震波治療組患者治療后MTWA較治療前改善，而對照組無明顯變化，提示接受震波治療的冠心病患者發(fā)生室性心律失常及心臟性猝死的概率較未接受震波治療的患者降低。隨訪中震波治療組患者無死亡及心肌再梗死發(fā)生，而對照組有1例發(fā)生心臟性猝死，1例發(fā)生AMI，兩組病死率及心肌再梗死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮這可能與隨訪時間偏短及樣本例數(shù)偏少有關(guān)。而對照組患者再住院率明顯高于震波治療組，提示接受震波治療的患者心肌缺血相關(guān)癥狀得到改善的程度明顯優(yōu)于未接受震波治療的患者。

本研究雖樣本量偏小，隨訪時間偏短，但仍提示CSWT是一項無創(chuàng)、安全、有效的冠心病血管再生療法。課題組今后將擴大樣本量、延長隨訪時間，對CSWT的長期療效、安全性、適應(yīng)證、禁忌證、最佳治療時機、方法學(xué)細節(jié)、并發(fā)癥及不良反應(yīng)等方面進行更深入的研究。

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