王妮妮 陳婷婷 張學(xué)鵬 鐘光祥

(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310012)

醫(yī)藥化工

基于5-FU開發(fā)抗腫瘤藥物的最新進(jìn)展

王妮妮 陳婷婷 張學(xué)鵬 鐘光祥

(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310012)

5-氟尿嘧啶及其衍生物是臨床上一類抗瘤譜廣、效率高的抗代謝藥物。尋求高效低毒、高選擇性和高靶向性的5-氟尿嘧啶衍生物是目前抗腫瘤藥物研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。本文對(duì)5-氟尿嘧啶的各種結(jié)構(gòu)修飾及其生物活性研究進(jìn)行了總結(jié)，將為5-氟尿嘧啶衍生物的研究產(chǎn)生較大的促進(jìn)作用。

5-氟尿嘧啶；結(jié)構(gòu)修飾；抗腫瘤活性；進(jìn)展

0 前言

5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，簡(jiǎn)寫:5-FU，CAS: 51-21-8，化學(xué)名:5-氟-1H-嘧啶-2,4-二酮)，是尿嘧啶的氟化物，1957年由Heidelberger[1]合成，對(duì)增殖細(xì)胞各項(xiàng)均有殺傷力，是藥典收藏的經(jīng)典抗腫瘤藥物。

5-FU本身并無生物學(xué)活性，必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。其抗腫瘤作用機(jī)制表現(xiàn)為兩方面：一方面由于5-FU穩(wěn)定的C-F鍵結(jié)構(gòu)和酸性的增強(qiáng)，能更牢固地與酶結(jié)合，被攝入細(xì)胞后，在分子水平上替代腫瘤核酸的重要前體尿嘧啶，欺騙性地?fù)饺肷锎蠓肿樱纬僧惓５腞NA而影響核酸的功能，導(dǎo)致基因突變；另一方面，5-FU作為胸苷酸合成酶(TS)抑制劑，阻斷DNA復(fù)制的必需原料胸腺嘧啶的合成而發(fā)揮抗腫瘤作用[2-4]。

近幾十年來，5-FU始終在腫瘤內(nèi)科治療中占有重要地位，治療消化道癌和其他實(shí)體瘤等[5]療效顯著。然而，臨床使用5-FU也存在諸多缺點(diǎn)，如骨髓抑制，體內(nèi)半衰期短，惡心嘔吐等不良胃腸道反應(yīng)。此外，5-FU給藥不方便，口服生物利用度低，臨床靜脈注射時(shí)間持久，給病人帶來不便和痛苦[6]。

1 基于5-FU的新藥開發(fā)

為了能更好的發(fā)揮5-FU的抑癌作用，一方面，科學(xué)家們研究了許多聯(lián)合用藥的方法，如與有一定抑癌作用的堿類、喋呤、鉑類、蒽環(huán)類等[7]聯(lián)合使用，取得了較好的療效。國(guó)內(nèi)學(xué)者把5-氟尿嘧啶制成不同的劑型，如微乳、脂質(zhì)體、骨架片、絲素蛋白膜等[8]，使其具有靶向性或緩釋作用，成效顯著。另一方面，對(duì)5-氟尿嘧啶迸行化學(xué)修飾的研究也是抗腫瘤藥物研究中最活躍領(lǐng)域之一，每年有關(guān)5-FU衍生物的報(bào)道很多。如在其結(jié)構(gòu)上引入氨基酸、短肽等小分子；與高分子鍵合或與金屬離子配位結(jié)合制成5-FU前藥；用卟啉類化合物或含S、P原子基團(tuán)修飾，在其分子中引入穩(wěn)定的氮氧自由基等等[9]。結(jié)果表明，將5-氟尿嘧啶適當(dāng)衍生化可克服其吸收差的缺點(diǎn)，同時(shí)可提高選擇性，降低毒副作用。

目前，已經(jīng)應(yīng)用于臨床的5-氟尿嘧啶前體藥物有：替加氟 (FT207)、卡莫氟 (HCFU)、卡培他濱(Capecitabine)以及5'-脫氧氟尿嘧啶核苷(5'-DFUR)等[10]，療效比 5-FU提高很多。其中，卡培他濱是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)口服氟尿嘧啶藥物，也是目前最具生物活性的口服氟尿嘧啶類藥物，能夠達(dá)到甚至超過其他氟尿嘧啶藥物靜脈給藥的療效[11]。本文中，筆者將對(duì)近年來基于5-FU開發(fā)的抗腫瘤衍生物作一總結(jié)。

1.1 在1-N上進(jìn)行修飾

1.1.1用氨基酸、短肽類小分子進(jìn)行修飾

在藥物研究領(lǐng)域，將氨基酸作為氮芥載體修飾抗腫瘤藥物，提高藥物選擇性的相關(guān)報(bào)道已有很多。Lee[12-13]研究小組用煙酰胺、異煙酰胺修飾5-FU，合成了N-煙酰胺-2-(5-氟尿嘧啶基)-D,L-甘氨酸(NFG)(Fig.2)和N-異煙酰胺-2-(5-氟尿嘧啶基)-D, L-甘氨酸(INFG)，旨在獲取治療結(jié)腸癌的專用前藥。石德清等[14]設(shè)想藥物進(jìn)入細(xì)胞膜與金屬離子配位可增強(qiáng)生物活性，合成了13個(gè)含氨基酸席夫堿的5-氟尿嘧啶衍生物，初步的體外抗腫瘤試驗(yàn)結(jié)果顯示，目標(biāo)化合物對(duì)人肺癌細(xì)胞抑制活性顯著。此外，因雜氮硅三環(huán)特殊的分子結(jié)構(gòu)和顯著的生物活性，尤其是氨基烷基雜氮硅三環(huán)具有明顯的抑制腫瘤增長(zhǎng)作用，張慶偉等[15]利用藥物拼合原理設(shè)計(jì)合成了氨基烷基雜氮硅三環(huán)與5-FU的結(jié)合物1-[3-[2-[1-(5-氟-尿嘧啶基)]乙酰氨基]丙基]-2,8,9-三氧雜-5-氮雜-1-硅三環(huán)[3,3,3,O1,5]十一烷，采用MTT法測(cè)試其對(duì)Hela細(xì)胞、SW480細(xì)胞和A549細(xì)胞具有選擇性抑制作用。

肽類化合物對(duì)細(xì)胞及核酸具有很好的親和性，將短肽與5-FU鍵連，可增強(qiáng)與金屬離子的配位能力，增強(qiáng)藥物靶向性。1994年，Nichifor[16]合成了含5-FU的二肽、四肽及五肽衍生物。近年來，以5-氟尿嘧啶-1-基乙酸作為新的抗癌活性體引入到短肽分子中改善藥物性能成為研究熱點(diǎn)。2006~2009年間，王衛(wèi)東課題組[17-21]以5-氟尿嘧啶-1-基乙酸和二環(huán)己基碳二酰亞胺為主原料分別同L-絲氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-纈氨酸采用碳二亞胺法合成了五種5-氟尿嘧啶短肽化合物。同時(shí)，文獻(xiàn)[22]報(bào)道了2(s)-(5-氟尿嘧啶-1-乙酰)氨基酸-2-乙酸異丙酯半水合物(1:1/2H2O)和2(s)-(5-氟尿嘧啶-1-乙酰)氨基酸-2-異丙基醋酸兩類肽復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，體外生物活性數(shù)據(jù)顯示兩種化合物均有一定的抗癌活性。

1.1.2用葡萄糖醛酸類糖苷進(jìn)行修飾

糖苷類物質(zhì)因其特殊的生物活性而承擔(dān)重要的生物功能，在精細(xì)化工和醫(yī)藥領(lǐng)域已經(jīng)受到相當(dāng)重視，并為人類社會(huì)創(chuàng)造了巨大經(jīng)濟(jì)效益。Rachel[23]報(bào)道合成了一種新型5-FU糖苷類化合物 (Fig.3)，該化合物經(jīng)酶水解快速?gòu)氐?，利?-FU發(fā)揮抗病毒作用，可發(fā)展為抗病毒前體藥物。王建新等[24]合成了3',5'-二辛酰基-5-氟尿嘧啶脫氧核苷(DO-FUdR)，是5-氟尿嘧啶脫氧核苷(FUdR)的前體藥物，具有良好的親脂性，并測(cè)定了DO-FUdR對(duì)U251星型膠質(zhì)瘤細(xì)胞體外增殖活性的抑制作用，表現(xiàn)出與FUdR相似的抗膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖活性，是值得進(jìn)一步研究開發(fā)的前體藥物。2004年，於海情等[25]通過乙?；?、溴化、酯化、N-烷基化四步反應(yīng)合成了8個(gè)新型含糖苷的5-FU類衍生物，部分化合物對(duì)Bel-7402，HC7-8，A-549細(xì)胞株抑制作用明顯。

1.1.3用S、P原子基因進(jìn)行修飾

含磷物質(zhì)具有良好的生物相容性，能夠準(zhǔn)確將藥物運(yùn)載到靶位點(diǎn)增強(qiáng)藥物選擇性，是首選的釋藥材料或藥物載體。Zhang[26]以替加氟和核苷藥物為原料在磷脂作用下合成了脂核苷酸前藥，此化合物具有緩釋靶向作用，促進(jìn)核苷藥物與磷脂分子間產(chǎn)生協(xié)同作用提高療效。2001~2002年，劉學(xué)軍等[27-28]人先后報(bào)道了5-氟尿嘧啶-1-基磷-二肽和5-氟尿嘧啶-1-基磷-三肽類化合物，體外抗癌活性測(cè)試結(jié)果表明，該類化合物具有一定的抑制癌細(xì)(BEL-7404和HL-60)作用，為進(jìn)一步尋找該類型抗癌藥物奠定了基礎(chǔ)。

噻二唑和噻吩類衍生物因N-C-S基團(tuán)具有抗腫瘤、抗細(xì)菌、抗病毒等廣譜生物活性，在醫(yī)藥領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。鄭開波等[29]制備了7個(gè)N1-乙酰氨基-(5-烴基/芳基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氟尿嘧啶衍生物，其中3個(gè)目標(biāo)化合物有較好的低毒、高抗瘤活性。Patiente[30]等人合成了5-氟尿嘧啶的噻吩衍生物，發(fā)現(xiàn)其對(duì)濾過性病原體有非常高的生物活性。隨后，Miao等[31]利用噻吩衍生物和磺胺類藥物低成本低毒性及高選擇性的特點(diǎn)，依據(jù) Schotten-Baumann反應(yīng)原理，報(bào)道了以5-FU和5-溴-2噻吩磺酰氯為原料合成了[(5-溴-2-噻吩)磺?；鵠-5-氟-1,2,3,4-四氫吡啶-2,4-二酮(Fig.4)，生物活性數(shù)據(jù)顯示，此化合物表現(xiàn)出對(duì)HL-60和BEL-7402細(xì)胞明顯的抗癌活性。

1.1.4用卟啉類進(jìn)行修飾

卟啉(Porphyrin)獨(dú)特的結(jié)構(gòu)對(duì)癌細(xì)胞具有特殊的親合作用，選擇性地滯留于癌組織中。近年來，在靶向藥物研究方面引起了科學(xué)家的極大興趣。國(guó)內(nèi)韓士田課題組在卟啉化合物修飾5-FU的研究工作上取得很大進(jìn)展。2001~2010年他們相繼報(bào)道了6種雙(氯代苯基卟啉)5-氟尿嘧啶化合物、4種新型間氯苯基卟啉-5-氟尿嘧啶化合物、3種吡啶卟啉-5-氟尿嘧啶化合物等，探索其藥理，獲得部分化合物顯示良好的生物活性[32-34]。Shi[35]將卟啉與5-氟尿嘧啶用特定官能團(tuán)鍵連，合成了一系列單卟啉修飾的5-FU化合物和雙卟啉修飾的5-FU化合物，MTT法體外抑瘤試驗(yàn)，表明此類化合物對(duì)宮頸粘膜原的類表皮癌細(xì)胞株(Hela)具有一定化學(xué)殺傷力。

1.1.5用高分子進(jìn)行修飾

高分子藥物一般具有較高的被細(xì)胞內(nèi)吞的特性，易被腫瘤細(xì)胞攝取而具有定向釋放的功能。1997年以來，韓國(guó)科研人員[36-37]將含有烯鍵的酰鹵與5-FU相連合成一系列單體，經(jīng)均聚，或與丙烯酸、馬來酸酐、乙酸乙烯酯等進(jìn)行共聚，從而得到具有較高抗腫瘤活性及較少毒副作用的高分子前體藥物。

近年來，研究者們相繼利用藥物拼接原理，將5-FU與其他抗腫瘤藥物鍵合，以期得到更有研究?jī)r(jià)值的新型5-FU前體藥物。文獻(xiàn)[38]報(bào)道合成了新型肝靶向藥物5-氟尿嘧啶膽酸共軛物，該化合物在酸性條件下水解徹底快速，同時(shí)在小鼠體內(nèi)試驗(yàn)證明5-氟尿嘧啶膽酸共軛物有助于提高藥物濃度，對(duì)提高肝靶向治療有可行性幫助。Liu[39]設(shè)計(jì)把細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物依托泊苷(Etoposide)通過酯鍵與5-FU鍵連，合成了5種新型依托泊苷類似物(Fig.5)，大多數(shù)類似物在小鼠的白血病P-388細(xì)胞和人的的肺癌A-549細(xì)胞中顯示良好的細(xì)胞毒活性，為長(zhǎng)期致力研究藥物結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系的學(xué)者提出了新的思考方向。蛇葡萄素相繼被報(bào)道可抑制人早幼粒細(xì)胞白血病HL-60、K562細(xì)胞、人肝癌BEL-7402細(xì)胞以及人乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖等。劉德育[40]利用藥物拼合原理，將蛇葡萄素與5-氟尿嘧啶通過酯鍵連接在一起(Fig.6)，制成水溶性較大的新衍生物作為前藥，克服5-氟尿嘧啶吸收差的缺點(diǎn)，兩種藥物在藥理活性上又相互促進(jìn)，達(dá)到了增強(qiáng)療效減輕毒副作用的目的。此外，向榮等[41]合成了5-FU-乙酸鬼臼酯，在體外對(duì)P-388、A-549和Bel-7402腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的抑制活性。

1.1.6與金屬離子配位結(jié)合

多金屬氧酸鹽具有較強(qiáng)的接受電子的能力，能與含有N、S和O原子的有機(jī)基質(zhì)作用形成新型化合物。文獻(xiàn)[42]報(bào)道了一種新的含有5-氟尿嘧啶的Keggin型磷鎢多金屬氧酸鹽C4H4FN2O2H2PW12O40· 8H2O的合成，指出該化合物具有較好的熱穩(wěn)定性，在人腎胚胎細(xì)胞系HEK293細(xì)胞內(nèi)其毒性低于5-氟尿嘧啶。由于某些金屬特別是稀土金屬對(duì)抗腫瘤具有協(xié)同作用，Wang[43]報(bào)道了5-氟尿嘧啶與順鉑加合物對(duì)黑素瘤B16-BL6的抑瘤作用。王志平等[44]合成5-氟尿嘧啶-1-乙酸合銅(II)配合物，對(duì)其進(jìn)行了抗菌活性研究表明，5-FU的衍生物與某些金屬離子形成的配合物的抑菌作用比配體強(qiáng)，并研究了該配合物與DNA的相互作用。

1.2 其他位置進(jìn)行修飾

1.2.1對(duì)2位的O進(jìn)行修飾

2010年，黃海濤等[45]在5-FU的2-位引入一個(gè)芐基，得到衍生物2-芐氧基-5-氟-4(3H)-嘧啶酮(2-BF)。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在SW620細(xì)胞和HIEC細(xì)胞中，此化合物不僅具有較好的抗腫瘤活性，且細(xì)胞毒性明顯低于5-FU，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。鐘光祥等研究小組對(duì)5-氟尿嘧啶的2位進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，合成一系列2-(芳)胺基取代-5-氟尿嘧啶衍生物 (Fig.7，R1=H、CH3，R2=o-C6H4CH3、m-C6H4Cl、p-C6H4F et al.)，并且對(duì)此類化合物進(jìn)行抗腫瘤活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)部分化合物對(duì)于人子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細(xì)胞株具有非常顯著的抑制作用，已經(jīng)申請(qǐng)了發(fā)明專利[46]，此發(fā)明為新藥研究提供了基礎(chǔ)，具有較好的應(yīng)用前景。

1.2.2對(duì)6位的H進(jìn)行修飾

為了尋找更多具有高效低毒的5-氟尿嘧啶的衍生物，1986年，Akiko等[47]報(bào)道了一些5-氟尿嘧啶的6-位取代的衍生物，如：6-位烷氧基取代、6-位芳氧基取代、6-位烷硫基取代，隨后，游金宗[48]研究小組又合成了一類新型的6-烷基取代的5-氟尿嘧啶衍生物。生理活性研究均表明，一些6位取代的5-氟尿嘧啶衍生物具有較好的抗腫瘤活性。

2 結(jié)束語(yǔ)

目前，基于5-FU的化學(xué)修飾主要集中在N1，2-、3-等其他位置的取代修飾相對(duì)較少。許多學(xué)者仍致力于5-氟尿嘧啶的結(jié)構(gòu)修飾和生物活性研究，合成了許多具有抗腫瘤活性的5-氟尿嘧啶衍生物，為尋求新型的高效抗癌藥物提供了方向。但是，這些藥物的抑癌作用仍處于實(shí)驗(yàn)階段，還沒有進(jìn)行臨床應(yīng)用。同時(shí)，這些藥物作用于人體時(shí)是否具有高選擇性、高靶向性和高效低毒等特點(diǎn)，仍有待深入研究證明，所以仍然需要大量的研究工作。無論如何，基于5-FU開發(fā)抗腫瘤藥物，應(yīng)該具有很好的前景。

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New Advance in Developing Antitumor Drugs Based on 5-FU

WANG Ni-ni,CHEN Ting-ting,ZHANG Xue-peng,ZHONG Guang-xiang
(College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310032,China)

5-Fluorouracil and its derivatives are a kind of effective antimetabolic drug used in clinic and have a broad antitumor spectrum.The search for highly effective,lowly toxic,highly selectivity and targeting activity 5-fluorouracil derivatives has become a hot point in the field of antitumor drugs research now.In this paper,varied structure modification of 5-fluorouracil derivatives and their biological activity studies were reviewed,which will accelevate the further research of 5-fluorouracil derivatives.

5-Fluorouracil;structure modification;antitumor activity;advance

1006-4184（2012）05-0011-05

2011-10-16

浙江省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（Y4090271）。

王妮妮（1988-），女，碩士研究生，專業(yè)方向：制藥工程。