李世芳 趙淑艷 張環(huán) 馬曉花

隨著胃腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)在臨床的廣泛應(yīng)用，早產(chǎn)兒，特別是極低出生體重兒(very low birth weight infant，VLBWI)和超低出生體重兒的存活率不斷提高。但PN所帶來的問題也不可避免。盡管隨著營養(yǎng)液配方和輸注技術(shù)的不斷完善，PN的耐受性及安全性得到改善，但PN的肝膽并發(fā)癥問題仍未完全解決。PNAC就是PN應(yīng)用過程中一種較嚴(yán)重的并發(fā)癥。國外報道新生兒PNAC的發(fā)病率為7.4%～84%［1］，少數(shù)嚴(yán)重PNAC患兒可發(fā)展為膽汁淤積性肝硬化或肝衰竭，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。我院應(yīng)用S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAMe)預(yù)防PNAC取得良好效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年10月至2011年10月在我院NICU住院的VLBWI85例，入院時按隨機數(shù)字表分為對照組和觀察組，研究內(nèi)容及意義告知患兒父母，并請其簽署知情同意書。納入患兒符合以下條件:入院日齡在1 d以內(nèi)，出生體重在1001 g～1500 g，規(guī)范進行胃腸外營養(yǎng)14 d以上，排除消化道畸形、先天性膽道閉鎖、肝內(nèi)膽管發(fā)育不良、明確的TORCH感染、先天遺傳代謝性疾病、膽汁粘稠綜合征及壞死性小腸結(jié)腸炎等。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患兒入院后均給予心電血氧監(jiān)護、防治并發(fā)癥、胃腸外營養(yǎng)等治療。胃腸外營養(yǎng)的方法 生后2 h開始予以6%小兒復(fù)方氨基酸，12 h予以20%中/長鏈脂肪乳胃腸外營養(yǎng)，起始量均為0.5 g/(kg·d)，遞增0.5 g/(kg·d)，脂肪乳最大量3.0 g/(kg·d)，氨基酸最大量3.5 g/(kg·d)。熱卡供給大致比例:葡萄糖:脂肪乳:氨基酸=50%∶35%∶15%。同時補充微量元素、維生素及電解質(zhì)，采用“全合一”方式、用專用黑色胃腸外營養(yǎng)輸液管避光、經(jīng)外周靜脈持續(xù)勻速輸入。同時給予非營養(yǎng)性吸吮，并根據(jù)患兒自身情況，盡早給予微量胃腸內(nèi)喂養(yǎng)。1 d以上不排便時，給予灌腸促進排便。SAMe用法:觀察組入院后即給予SAMe(雅培制藥公司生產(chǎn))0.1 g/d加入5%葡萄糖液20 ml中靜脈點滴，連用7 d。

1.2.2 觀察指標(biāo) ①兩組患兒入院1 d及14 d是分別檢測總膽汁酸(TBA)、直接膽紅素(DBil)、及堿性磷酸酶(ALP)。②記錄患兒基礎(chǔ)疾病、主要臨床表現(xiàn)、住院期間合并癥，黃疸，大便情況，SAMe不良反應(yīng)。③膽汁淤積發(fā)生率。④胃腸外營養(yǎng)時間。⑤住院天數(shù)。

1.2.3 PNAC診斷標(biāo)準(zhǔn) 均滿足以下4條:①胃腸外營養(yǎng)持續(xù)14 d以上。②臨床出現(xiàn)黃疸，大便顏色變淺，且不能用原發(fā)病解釋。③血清DBil＞25.6 μmol/L。④排除其他已知原因如病毒感染、代謝異常、消化道畸形等導(dǎo)致的膽汁淤積［2］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共收治VLBWI 161例，入選85例。對照組42例，其中男20例，女22例，胎齡(31.5±1.6)周，出生體質(zhì)量(BW)(1385.1±112.3)g。觀察組43例，其中男21例，女22例，胎齡(31.4±1.7)周，出生體質(zhì)量(BW)(1376.9±120.8)g。兩組性別、胎齡、出生體質(zhì)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。觀察組平均胃腸外營養(yǎng)時間(16.2±4.9)d、PNAC發(fā)生率4.7%及住院時間(21.3±3.5)d均低于對照組，分別為(23.4±3.8)d、9.5%及(29.7±4.6)d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 臨床表現(xiàn) 兩組患兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)、呼吸暫停及新生兒窒息等均相近，生后開奶時間具有可比性(P＞0.05).發(fā)生膽汁淤積患兒均有不同程度黃疸，膚色暗黃，大便呈淡黃色至白陶土色。觀察組在應(yīng)用SAMe期間，未發(fā)現(xiàn)有皮疹、呼吸困難及血壓下降等藥物不良反應(yīng)。

3.3 實驗室檢查結(jié)果 日齡1 d時，兩組患兒血清肝功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，日齡14 d時，觀察組TBA、DBil及ALP均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 不同日齡時兩組患兒TBA、DBil及ALP的比較(±s)

表1 不同日齡時兩組患兒TBA、DBil及ALP的比較(±s)

組別 例數(shù)14 d TBA(μmol/L) DBil(μmol/L) ALP(U/L) TBA(μmol/L) DBil(μmol/L) ALP(U/L)1 d觀察組 43 12.3±6.1 6.5±3.1 162.1±23.4 43.7±9.2 20.1＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05±4.9 187.9±39.4對照組 42 11.9±6.7 6.4±3.4 167.33±0.7 96.7±14.6 48.9±4.4 298.3±30.7 t值 0.659 0.852 1.402 8.971 9.167 7.563 P值

3 討論

隨著我國圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，多數(shù)早產(chǎn)兒存活下來，但這些早產(chǎn)兒，尤其是VLBWI的消化吸收、免疫功能等極不成熟，不能耐受胃腸喂養(yǎng)，均需要胃腸外營養(yǎng)。相應(yīng)的早產(chǎn)兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積(PNAC)則越來越受到臨床醫(yī)生的高度重視。早產(chǎn)兒PNAC是一種多病因的并發(fā)癥。國內(nèi)外學(xué)者研究結(jié)果顯示［2］，早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、PN持續(xù)時間、禁食、熱卡供給量、胃腸外營養(yǎng)成分不合理、感染、腹部手術(shù)、短腸綜合征、窒息等均為PNAC發(fā)病的危險因素。盡管多數(shù)學(xué)者認(rèn)為新生兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的預(yù)后較好，但由膽汁淤積引起的肝功能衰竭仍是導(dǎo)致部分患兒死亡的常見原因。由于早產(chǎn)兒體內(nèi)肝酶系統(tǒng)及抗氧化防御系統(tǒng)發(fā)育不成熟，肝臟對膽鹽的攝取處理能力較差，腸道內(nèi)具有硫化作用的谷胱甘肽分泌不足，而硫化作用是膽汁酸降解過程的重要步驟。長期應(yīng)用PN可導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積，造成膽汁酸排泄障礙，膽鹽在肝內(nèi)蓄積［3］。PN持續(xù)時間越久，腸道外營養(yǎng)成分用量越大，PNAC發(fā)生的危險性越高。動態(tài)監(jiān)測DBIL、ALP、TBA對早期發(fā)現(xiàn)PNAC有幫助。

SAMe是蛋氨酸和三磷酸腺苷在腺苷蛋氨酸酶作用下產(chǎn)生的化合物。其作為半胱氨酸、?；撬帷⒐入赘孰暮洼o酶A等的前體，參與體內(nèi)重要的生化反應(yīng)。SAMe能增強Na+-K+-ATP酶的活性，改善膜通透性，保護細(xì)胞內(nèi)微管、微絲及連接系統(tǒng)，增加膽汁酸的運輸，補充谷胱甘肽以保護肝臟的解毒能力，可以顯著改善膽汁淤積的生化指標(biāo)［4］。國內(nèi)新生動物實驗表明，SAMe可顯著降低血清膽紅素、膽紅素水平，并可顯著減低肝細(xì)胞凋亡的發(fā)生［5，6］。

Ansovena E等［7］研究表明，SAMe能增加膽汁流，降低肝細(xì)胞脂肪變性，改善TPN患者的血生化指標(biāo)。本研究中患PNAC的VLBWI平均住院天數(shù)為(30.9±3.6)d，提示長期胃腸外營養(yǎng)是PNAC發(fā)生、發(fā)展的重要相關(guān)因素。本組資料中，PNAC的發(fā)生率為7.1%，低于國內(nèi)報道的VLBWI PNAC發(fā)生率11.6% ～20.9%［8］，可能與研究標(biāo)本數(shù)較少，且胎齡、體重偏大有關(guān)，另外，在治療過程中，注重早期開奶，微量胃腸內(nèi)營養(yǎng)，非營養(yǎng)性吸吮，保持大便通暢;選用中長鏈脂肪乳劑，兒童專用氨基酸，加入水溶性和脂溶性維生素，輸注時避光，糖、脂肪、氨基酸的熱卡比例合適;常規(guī)口服雙歧桿菌四聯(lián)活菌片調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境;積極控制感染;盡量縮短PN時間等，對減少PNAC的發(fā)生率也起到很大作用，說明PNAC是多因素所致的并發(fā)癥。

本研究中，應(yīng)用 SAMe的觀察組 PNAC的發(fā)生率為4.7%，明顯低于對照組的9.5%，且PN的應(yīng)用時間及住院時間均短于對照組，對于降低TBA、DBil及ALP效果顯著。經(jīng)臨床觀察未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，是比較安全有效的防治PNAC的藥物之一。

［1］Arnold CJ，Miller GG，Zello GA.Parenteral nutrition-associated cholestasis in neonates:the role of aluminum.Nutr Rev，2003，61(9):306-310.

［2］夏世文.早產(chǎn)兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積.中國新生兒科雜志，2011，26(5):289-292.

［3］李卉，馮琪，王穎，等.極低出生體重兒腸道外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的臨床研究.中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2005，8(2):353-355.

［4］王建軍，趙平，等.S-腺苷蛋氨酸臨床應(yīng)用研究進展.中國肝臟病雜志(電子版)，2011，3(1):57-60.

［5］劉怡晟，蔡威，吳圣楣，等.S-腺苷-L-蛋氨酸防治全胃腸外營養(yǎng)所致肝內(nèi)膽汁淤積的實驗研究.臨床兒科雜志，2005，23(4):239-242.

［6］江少虎.思美泰與利膽醇治療新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床療效觀察.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2007，1(1):25-26.

［7］Ansorena E，García-Trevijano ER，Martínez-Chantar ML，Huang ZZ，Chen L，Mato JM，Iraburu M，Lu SC，Avila MA.S-adenosylmethionine and methylthioadenosine are antiapoptotic in cultured rat hepatocytes but proapoptotic in human hepatoma cells.Hepatology，2002，35(2):274-280.

［8］湯慶婭，王瑩，馮一，等.新生兒腸外營養(yǎng)相關(guān)膽汁淤積因素612 例分析.中華兒科雜志，2007，45(11):838-842.