向 繁，陳 俊，印 季

肺動脈高壓 (PAH)是一類以各種肺內(nèi)或肺外疾病引起的，以肺動脈收縮壓 (PASP)和PVR進(jìn)行性升高為特征，由于肺血管重塑引起肺循環(huán)血流動力學(xué)改變，最終可導(dǎo)致右心衰竭，甚至死亡。其主要病理機(jī)制是血管收縮、血管重塑及原位血栓形成［1］。PAH的治療以擴(kuò)血管治療藥物，其目的是使肺動脈壓下降，心排血量增加，緩解癥狀，增強(qiáng)體力。理想的肺血管擴(kuò)張藥應(yīng)是選擇性的松弛肺血管平滑肌并能解除支氣管痙攣，改善通氣提高PaO2。臨床多采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥，以及鈣拮抗劑等藥物用于治療PAH，其不良反應(yīng)多，療效不滿意。目前實(shí)驗(yàn)研究表明鹽酸法舒地爾可顯著降低PAH實(shí)驗(yàn)動物的肺動脈壓力，對體循環(huán)壓力影響較小，而且可逆轉(zhuǎn)PAH中肺血管的重構(gòu)［2］。為了探討鹽酸法舒地爾治療肺動脈高壓的效果，對64例肺動脈高壓患者給予鹽酸法舒地爾治療，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2010年10月─2011年10月住院診斷為肺動脈高壓患者64例，均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)［3］相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組:治療組32例，男20例，女12例，年齡44～85(68.25±9.44)歲，對照組32例，男18例，女14例，年齡50～86(69.35±10.72)歲。兩組患者的年齡、性別、病程、病情差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 考慮到右心導(dǎo)管檢查為有創(chuàng)性檢查，不易為大部分患者所接受，而超聲心動圖檢查為無創(chuàng)性檢查，同時重復(fù)性好，且與右心導(dǎo)管檢查方法有較好的關(guān)聯(lián)性，本實(shí)驗(yàn)采用以超聲心動圖測定PASP＞40mmHg為PAH的診斷基線值［4］。分類符合2003年WHO在Venice召開的分類會議［5］。

1.3 治療方法 患者入院后均常規(guī)予以超聲心動圖、血?dú)夥治觥⒎喂δ?、胸片、胸CT、生化等檢查。兩組患者均給予鼻導(dǎo)管吸氧、抗感染、支氣管舒張劑、止咳祛痰及相應(yīng)對癥支持治療。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用鹽酸法舒地爾 (商品名:川威，天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))60mg，加入0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)14d。

1.4 療效評定 參照《慢性肺原性心臟病病情分級和療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》中的療效標(biāo)準(zhǔn)擬定。顯效:咳嗽、咳痰、發(fā)紺、雙肺啰音、水腫消失或明顯減輕，意識清楚;心功能改善達(dá)Ⅱ級;血?dú)夥治鲋笜?biāo)氧分壓 (PaO2): ＞60mmHg，二氧化碳分壓 (PaCO2) ＜50mmHg;X線片示雙肺炎癥吸收或大部分吸收;心電圖示心律失常消失或減輕。好轉(zhuǎn):上述各項指標(biāo)好轉(zhuǎn)或部分減輕，心功能提高Ⅰ級，意識清楚;雙肺啰音基本消失或散在;心功能改善達(dá)Ⅰ級;血?dú)夥治鲋笜?biāo)PaO2＞50mmHg，PaCO2＜50mmHg;X線片示肺部炎癥部分吸收;心電圖示心律有所改善。無效:上述各項指標(biāo)無變化，心功能無改善或加重。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包作統(tǒng)計處理。計量資料以標(biāo)準(zhǔn)差±均數(shù)()表示，兩組組間比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組總有效率為91%，對照組總有效率為88%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 兩組治療前后的血液動力學(xué)指標(biāo)比較 兩組SPAP、PaCO2和PaO2治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (均P＜0.05);治療組SPAP、PacO2和PaO2與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (均P＜0.05，見表2)。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%)〕Table 1 Comparison of clinical effect between two groups

表2 兩組治療前后的血液動力學(xué)指標(biāo)比較(，mmHg)Table 2 Comparison of hemodynamics indexes before and after treatment between two groups

表2 兩組治療前后的血液動力學(xué)指標(biāo)比較(，mmHg)Table 2 Comparison of hemodynamics indexes before and after treatment between two groups

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2.3 步行試驗(yàn)結(jié)果 通過步行試驗(yàn)來評價療效，兩組通過比較，療效有顯著差異。治療組治療前檢測6 min步行實(shí)驗(yàn)其實(shí)測距離為 (243±29)m，相比對照組治療前6 min步行距離為 (248±33)m，治療組與對照組治療前相比較無明顯差異。治療組治療后其實(shí)測距離為 (368±46)m，治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05);對照組治療后為 (332±40)m，治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)。

2.4 不良反應(yīng) 治療組32例患者中，共有3例出現(xiàn)惡心嘔吐，2例頭昏、頭痛，患者尚能忍受，上述各癥狀在治療療程結(jié)束后即消失。治療組用藥后均復(fù)查血壓、心率、肝腎功能、血小板計數(shù)、凝血時間，其結(jié)果較用藥前無明顯改變。

3 討論

肺循環(huán)高壓是由多種病因引起肺功能和結(jié)構(gòu)的不可逆性改變，發(fā)生反復(fù)的氣道感染和低氧血癥，導(dǎo)致一系列體液因子和肺血管的變化，使肺血管阻力增加，肺動脈血管重塑，引起右心室擴(kuò)大，產(chǎn)生肺動脈高壓。研究表明，慢性缺氧和野百合堿所致大鼠肺動脈高壓模型以及嚴(yán)重肺動脈高壓患者肺組織和肺動脈中Rho激酶活性均顯著增高［6］。

法舒地爾是一種Rho激酶抑制劑即細(xì)胞內(nèi)鈣離子拮抗劑，研究表明血管平滑肌的收縮是平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度顯著升高后，從而激活一些關(guān)鍵酶。當(dāng)Ca2+達(dá)到一定濃度時，與Ca2+結(jié)合蛋白鈣調(diào)素結(jié)合，激活肌球蛋白輕鏈磷酸化酶，將肌球蛋白輕鏈磷酸化，引起血管平滑肌的收縮。法舒地爾通過阻斷血管收縮過程中肌球蛋白輕鏈磷酸化，從而達(dá)到擴(kuò)張血管，抑制血管痙攣。近來研究發(fā)現(xiàn)，在PAH動物模型以及嚴(yán)重PAH患者，檢測其肺組織和肺動脈中Rho激酶活性均明顯升高，而予以Rho激酶抑制劑后可降低肺動脈生長因子的表達(dá)和基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生以及增加凋亡信號，同時發(fā)現(xiàn)對肺血管細(xì)胞的生長具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用。法舒地爾可能是通過舒張血管平滑肌細(xì)胞，調(diào)節(jié)內(nèi)皮衍生舒張因子與收縮因子之間的平衡以及促進(jìn)血管重構(gòu)以及抑制炎性反應(yīng)等機(jī)制治療肺動脈高壓，從而改善肺動脈高壓的病理進(jìn)程。綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用鹽酸法舒地爾能明顯改善肺動脈高壓患者的短期療效，而其具體的機(jī)制還需待進(jìn)一步的研究。

1 McLaughlin VV，Archer SL，Badesch DB，et al.ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension［J］.Circulation，2009，119(16):2250－2294.

2 Abe K，Shimokawa K，Morikawa K，et al.Long－term treatment with a Rho－kinase inhibitor improves monocrotaline－induced fatal pulmonary hypertension in rats［J］.Circ Res，2004，94:385.

3 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南 (2007年修訂版) ［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(1):8－17.

4 程顯聲，郭建華.1996～2005年阜外心血管病醫(yī)院肺動脈高壓住院構(gòu)成比變化［J］.中華心血管病雜志，2007，35(3):251.

5 王秋芬，廖玉華.歐洲心臟病協(xié)會2004年肺動脈高壓診斷和治療指南簡介 ［J］.臨床心血管病雜志，2005，21(7):385.

6 Olson MF.Applications for ROCK kinase inhibition ［J］.CurrOp in Cell Biol，2009，20:242 －248.