石建平，趙夢華，徐寶元

有高卒中風(fēng)險的房顫患者應(yīng)給予口服抗凝藥物以減少血栓栓塞事件的發(fā)生，而已置入冠狀動脈支架的患者應(yīng)給予雙聯(lián)抗血小板治療以減少支架血栓形成等心血管事件。因此，對于置入冠狀動脈支架的房顫患者而言，存在兩類抗栓藥物不能互相替代，三聯(lián)抗栓治療又可能增加出血風(fēng)險的兩難選擇。本文將對置入冠狀動脈支架的房顫患者如何能夠在臨床獲益的同時又能將出血風(fēng)險降至最低的抗栓治療策略進行綜述。

1 房顫患者抗栓治療的有效性

對非瓣膜病房顫患者給予維生素K拮抗劑（VKA）治療的Meta分析結(jié)果表明，與安慰劑相比，VKA治療可使卒中或系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險降低64%，與阿司匹林相比可使此風(fēng)險降低39%[1]。ACTIVE W試驗結(jié)果表明，與單用阿司匹林相比，阿司匹林和氯吡格雷組成的雙聯(lián)抗血小板治療可使卒中或系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險降低28%[2]；而與雙聯(lián)抗血小板治療相比，華法林可使卒中或系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險降低42%[3]。但新近的RE-LY試驗結(jié)果顯示，達比加群110mg/150mg（bid）可較華法林進一步降低卒中風(fēng)險，同時還可降低顱內(nèi)出血風(fēng)險[4]，但達比加群尚未被批準用于房顫患者預(yù)防卒中。

2006年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）和歐洲心臟病學(xué)會（ESC）以及2012年美國胸科醫(yī)師學(xué)會（ACCP）的指南均推薦房顫患者應(yīng)根據(jù)卒中風(fēng)險的可能性大小進行危險分層以指導(dǎo)抗栓治療[5,6]。雖然2010年ESC房顫治療指南建議非瓣膜病房顫患者腦卒中和血栓栓塞的危險分層采用CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)[7]，但2012年ACCP的房顫抗栓治療指南仍使用CHADS2評分系統(tǒng)。指南推薦CHADS2評分≥2分的患者應(yīng)給予VKA治療，CHADS2評分為1分的患者應(yīng)給予阿司匹林或VKA治療，CHADS2評分為0的患者應(yīng)給予阿司匹林治療[6]。

2 置入冠狀動脈支架患者抗栓治療的有效性評價

CURE試驗結(jié)果表明，置入冠狀動脈支架后采用阿司匹林加氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療較單用阿司匹林或阿司匹林聯(lián)合華法林相比，可明顯降低因心血管事件死亡或心肌梗死的風(fēng)險[8]。鑒于支架置入后血栓形成風(fēng)險較高，指南推薦對置入裸金屬支架的患者應(yīng)予至少1個月的雙聯(lián)抗血小板治療，而對置入藥物涂層支架的患者應(yīng)至少給予1年的雙聯(lián)抗血小板治療[7]。對有高危出血風(fēng)險置入裸金屬支架的患者應(yīng)至少給予2周雙聯(lián)抗血小板治療。而對有高危出血風(fēng)險置入藥物涂層支架的患者，西羅莫司支架雙聯(lián)抗血小板治療使用最短時間為3個月，紫杉醇支架為6個月[7]。

對于已經(jīng)接受華法林治療的房顫患者，在行經(jīng)皮冠狀動脈介入置入支架后的抗栓治療非常困難，臨床醫(yī)師需仔細權(quán)衡血栓栓塞和出血風(fēng)險，選擇合適的治療策略，包括VKA聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療的“三聯(lián)抗栓治療”或雙聯(lián)抗血小板治療。

3 三聯(lián)抗栓治療的有效性和安全性

到目前為止尚未見有與其他抗栓治療相比較、評估三聯(lián)抗栓治療有效性和安全性的隨機對照試驗。雖然沒有理由懷疑VKA聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療的有效性，但此種聯(lián)合治療有增加主要出血風(fēng)險的可能。而急性冠狀動脈綜合征患者發(fā)生主要出血事件可使30天內(nèi)的死亡風(fēng)險增加5倍[9]。

對三聯(lián)抗栓治療患者的觀察性研究結(jié)果表明，30天主要出血發(fā)生率為0%至15%，但此發(fā)生率的上限來自于一規(guī)模很小的研究且很可能是無關(guān)項，因此可靠性并不高[10]。對包括10項研究共1349例接受三聯(lián)抗栓治療患者進行的Meta分析結(jié)果表明，30天的主要出血事件發(fā)生率為2.2%（95%CI：0.7%～3.7%）[10]。這些研究中的大部分患者是因房顫給予華法林治療同時因置入冠狀動脈支架給予雙聯(lián)抗血小板治療的患者。雖然上述評估三聯(lián)抗栓治療出血發(fā)生率的試驗規(guī)模均較小，這些患者又被給予了不同的干預(yù)方法以及使用了不同的主要出血評判標準，因此存在較大的異質(zhì)性，但卻為三聯(lián)抗栓治療相關(guān)出血風(fēng)險提供了較為有用的估計證據(jù)。與撤除華法林（將增加卒中風(fēng)險）或撤除雙聯(lián)抗血小板治療（將增加支架血栓形成風(fēng)險）相比，置入裸金屬支架房顫患者給予三聯(lián)抗栓治療30天時主要出血發(fā)生率僅為2.2%，但給予三聯(lián)抗栓治療1年時主要出血發(fā)生率則高達12%，再次強調(diào)了三聯(lián)抗栓治療需縮短時程的重要性[11]。

4 治療策略的選擇

由于雙聯(lián)抗血小板治療適用于所有置入冠狀動脈支架的患者，所以存在的挑戰(zhàn)是如何處理那些同時也必須接受華法林治療的患者。對處于卒中低風(fēng)險（CHADS2評分0或1）和雖然有卒中高風(fēng)險但不愿意接受三聯(lián)抗栓治療高出血風(fēng)險的患者，可采用雙聯(lián)抗血小板治療。出血的主要危險因素包括高齡（＞75歲）、嚴重腎功能障礙（肌酐清除率＜30ml/min）、近期胃腸道出血（＜6個月）、卒中史、高血壓控制不良（收縮壓＞160mmHg，舒張壓＞110mmHg，1mmHg=0.133kPa）[12]。對于無高危出血風(fēng)險但有高危卒中風(fēng)險（CHADS2評分≥2）的患者則應(yīng)考慮在雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上聯(lián)合華法林治療（圖1）。三聯(lián)抗栓治療的患者應(yīng)優(yōu)先考慮使用裸金屬支架，因為房顫患者置入裸金屬支架后給予三聯(lián)抗栓治療的持續(xù)時間最短，僅需1個月。置入西羅莫司藥物涂層支架的房顫患者三聯(lián)抗栓治療的持續(xù)時間則為3個月，置入紫杉醇藥物涂層支架的房顫患者三聯(lián)抗栓治療的持續(xù)時間為6個月[7]。

能夠進一步減少三聯(lián)抗栓治療患者出血風(fēng)險的策略包括：①使用最低有效劑量的阿司匹林。阿司匹林應(yīng)使用已證明的最低有效劑量以減少胃腸道出血的風(fēng)險。有Meta分析結(jié)果表明阿司匹林（75～100）mg/d用于預(yù)防主要心血管事件的療效不低于高劑量組[13]。CURRENT OASIS-7研究結(jié)果表明，急性冠狀動脈綜合征患者接受侵入性治療時，阿司匹林（75～100）mg/d與（300～325）mg/d的療效相同，出血發(fā)生率亦無統(tǒng)計學(xué)差異[10]。②給予抑酸藥物以預(yù)防胃腸道出血。2008年，專家推薦將質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用于接受雙聯(lián)抗血小板治療或抗血小板藥物聯(lián)合口服抗凝藥物治療的患者[14]。美國食品和藥物管理局隨后根據(jù)觀察性資料發(fā)布了有關(guān)聯(lián)合使用氯吡格雷和質(zhì)子泵抑制劑有可能影響氯吡格雷療效的警告[15,16]，但來自于隨機對照試驗的近期證據(jù)對此提出了質(zhì)疑[17]。③控制國際標準化比率（INR）達標，因為一旦INR高于靶目標治療范圍，出血風(fēng)險則會迅速增加。指南推薦三聯(lián)抗栓治療患者的INR目標是2～2.5[6]，但其安全性和有效性并未經(jīng)過臨床隨機對照試驗的證實。

圖1 置入冠狀動脈支架房顫患者的抗栓治療決策流程

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