徐新鳴

常用藥物相關(guān)肝損害42例臨床分析

徐新鳴

目的提高臨床對(duì)藥物性肝損害的認(rèn)識(shí)。方法回顧分析2009～2011年丹徒區(qū)人民醫(yī)院診斷為藥物性肝損害的臨床資料。結(jié)果急性藥物性肝損害38例，慢性藥物性肝損害4例。常見引起肝損害的藥物有抗結(jié)核藥物、抗生素類、抗腫瘤藥物、激素類藥物，降血糖、降血脂藥物及中草藥物等。結(jié)論重視臨床常用藥物所致的肝損害。

肝損害;藥物;臨床分析

藥物性肝損害又稱為藥物性肝病，是臨床常見肝病之一，臨床各科用藥幾乎均可引起藥物性肝損害。隨著新藥的不斷問(wèn)世，藥物性肝損害發(fā)生率也日益增多，其臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性，易誤診?，F(xiàn)回顧分析42例藥物性肝損害病例，總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2009～2011年我院診斷為藥物性肝損害患者共42例，其中男28例，女14例，年齡16～78歲，平均年齡50歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①用藥后一到四周出現(xiàn)肝損害，也有用藥后3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間出現(xiàn)肝病過(guò)程。②除有肝炎的一般表現(xiàn)外，首發(fā)癥狀可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等。③病毒性肝炎血清標(biāo)記物陰性。④周圍血象嗜酸粒細(xì)胞大于6%。⑤有肝內(nèi)膽汁淤積的表現(xiàn)或肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害的病理改變。⑥停藥后好轉(zhuǎn)或偶有用相同藥物藥物后又發(fā)肝損害，如有①再加②～⑥中任何兩條;可考慮藥物性肝損害［1］，以第一次發(fā)病肝功能異常持續(xù)半年以內(nèi)的肝損害為急性，兩次以上發(fā)病或肝功能異常持續(xù)半年以上都為慢性［2］。

1.3 臨床資料結(jié)果

1.3.1 誘導(dǎo)慢性肝損害的藥物其種類及藥名見表1。

表1 誘導(dǎo)藥物性肝損害的藥物名稱及病例數(shù)

1.3.2 臨床表現(xiàn) 納差、乏力34例，發(fā)熱8例，腹脹、嘔吐17例，皮膚鞏膜黃染14例，皮疹3例，關(guān)節(jié)痛1例，無(wú)任何臨床癥狀者2例。

1.3.3 臨床類型 急性藥物性肝損害38例，其中重型2例，慢性藥物性肝損害4例。

1.3.4 肝功能及影像檢查 血清轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT＞100U/L，AST＞100U/L)占100%(42/42)，總膽紅素升高(17～172μmol/L)或非結(jié)合膽紅素升高(22～130μmol/L)占33.3%(14/42)。影像B超及CT檢查診斷為脂肪肝7.1%(3/42)，肝硬化4.7%(2/42)。

1.4 治療 一但明確診斷立即停用有關(guān)藥物，一般支持治療，給予高蛋白(無(wú)肝性腦病先兆)、高糖、低脂及高含維生素飲食，補(bǔ)充維生素，蛋白質(zhì)，有血清轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高者，使用護(hù)肝退黃藥物，如甘草酸單胺S、護(hù)肝片、聯(lián)苯雙脂滴丸等，有出血傾向時(shí)用VitK1，對(duì)重癥者使用腎上腺皮質(zhì)激素，并據(jù)藥物性質(zhì)，使用特定解毒劑。

1.5 預(yù)后 38例急性藥物性肝損害者33例治愈，5例病情好轉(zhuǎn)后出院，4例慢性藥物性肝損害者，2例治愈，2例肝硬化者治療緩解。

2 討論

肝臟是藥物代謝的主要器官，大多數(shù)藥物進(jìn)入人體后必需通過(guò)肝臟的肝細(xì)胞攝取，再由膽道系統(tǒng)排泄。由于藥物或(和)其代謝產(chǎn)物相起的肝臟損害，稱為藥物性肝病，是常見的肝病之一，臨床可表現(xiàn)為:藥物性肝炎、脂肪肝、膽汁淤積或者藥物性黃疸，肝硬化以及少見但可致命的暴發(fā)性肝衰竭［3］，因而在臨床用藥過(guò)程中應(yīng)于重視，一般可分為急性和慢性，診斷藥物性肝病的難點(diǎn)在于某些臨床表現(xiàn)不典型的病例，如藥物用于治療的疾病本生會(huì)導(dǎo)致肝臟異常，如細(xì)菌感染，機(jī)體缺氧，自服被認(rèn)為是安全的藥物(中草藥)，隱瞞或遺忘用藥信息等，且目前尚缺乏特異性診斷方法，易誤診，尤其是對(duì)慢性藥物性肝損害，而有些患者無(wú)任何臨床癥狀，本組資料有2例占4.7%，更易被忽視，因此診斷藥物性肝病需仔細(xì)了解用藥史，(包括用藥時(shí)間、劑量、途徑等)，原來(lái)有無(wú)肝病、原發(fā)病是否可能累及肝臟，既往有無(wú)藥物過(guò)敏史等。

從臨床資料來(lái)看，以抗結(jié)核藥、抗生素、中藥及化療藥所致肝損害為多見，而其他如降血糖、降血脂及激素類藥物所致肝損害者亦時(shí)有發(fā)生，其中以抗結(jié)核藥最為常見，與我國(guó)結(jié)核病廣泛存在有關(guān)。大多數(shù)抗結(jié)核藥物都是通過(guò)肝臟代謝的，具有潛在的肝細(xì)胞毒性，抗結(jié)核藥物所致肝損害的發(fā)生率及嚴(yán)重程度因個(gè)體差異而不同，目前尚難預(yù)測(cè)，現(xiàn)在，抗生素臨床應(yīng)用范圍及種類越來(lái)越多，新藥不斷出現(xiàn)，很多抗生素能夠引起肝臟損害(如大環(huán)內(nèi)脂類、硝苯呋喃類等)，甚至引起嚴(yán)重后果，而臨床常多種抗生素聯(lián)合使用，又增加了肝損害的發(fā)生率?；熕幍母螕p害已早引起臨床醫(yī)師的注意，目前臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物選擇性不高，對(duì)機(jī)體的正常細(xì)胞具有殺傷作用，多可導(dǎo)致肝損害，隨著大劑量化療藥物的臨床應(yīng)用，以及肝臟動(dòng)脈灌注化療藥物的應(yīng)用，使藥物引起的肝損害更為常見。近年來(lái)中草藥對(duì)肝臟的損害愈發(fā)收到重視，除培植藥物時(shí)農(nóng)藥殘留外，中草藥本生的副作用是引起肝臟損害的主要原因，臨床醫(yī)師在應(yīng)用中草藥治療患者時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，破除中草藥無(wú)毒無(wú)害的觀點(diǎn)，不鼓勵(lì)患者盲目服用。隨著生活水平的提高及生活習(xí)慣的改變，代謝性疾病如高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖患者日趨增多，針對(duì)其治療的許多藥物具有潛在的肝臟毒性，且大多長(zhǎng)期用藥或者終生用藥，慢性藥物性肝損害往往更易發(fā)生。

臨床藥物性肝損害的發(fā)病機(jī)制亦有不同。藥物可直接引起肝細(xì)胞壞死、脂肪變性、如環(huán)磷酰胺、氮芥等，以抗腫瘤藥物為主。藥物本身或其代謝藥物干擾或阻滯肝細(xì)胞某些重要代謝途徑或膽汁的排泄功能，導(dǎo)致肝細(xì)胞受損或膽汁排泄障礙，為間接性損害，如抗代謝藥、某些抗生素及類國(guó)醇激素等。許多藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原，能與肝臟特異性蛋白質(zhì)結(jié)合成抗原經(jīng)巨噬細(xì)胞加工后，被免疫細(xì)胞識(shí)別后，而導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)性肝損傷，如磺胺類藥等［4］。某些藥物可誘導(dǎo)肝藥酶的改變，引起肝臟損害，如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等。另外某些藥物(如心得安)具有干擾肝血流的作用，可能導(dǎo)致供血不足性肝損害，中草藥對(duì)肝臟的損害除其本身毒性外，植物中可能含有的重金屬、殺蟲劑、真菌、化肥或者其他化學(xué)品的污染，或與西藥一起合用時(shí)藥物相互作用均可導(dǎo)致肝損害，具體損害機(jī)理往往難以明確，一般對(duì)肝細(xì)胞有直接毒性的藥物與應(yīng)用劑量有關(guān)，劑量越大，療程越長(zhǎng)，肝損害亦越重，而變態(tài)反應(yīng)性肝損害與藥物劑量往往不是正相關(guān)。

研究臨床資料發(fā)現(xiàn)藥物性肝損害在老年人更為多見。藥物性肝損害的發(fā)生不一定與藥物的劑量有關(guān)。有的患者服用數(shù)天即可致病，而多數(shù)患者即使長(zhǎng)期服用也不產(chǎn)生肝損害。這種情況歸納為個(gè)體對(duì)藥物代謝的差異，很多因素可影響藥物性肝損害的發(fā)生率，包括:遺傳基因、性別、年齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，患者全身狀況和伴發(fā)病等，由于老年人的心、腎功能減退，肝臟對(duì)藥物的清除率降低以及老年人患有多種慢性病，常服用或者應(yīng)用多種藥物，所以老年人發(fā)生藥物性肝損害的概率也相應(yīng)增多。

藥物性肝損害發(fā)生后，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)停用相關(guān)藥物，積極保肝處理，一般效果好，慢性藥物性肝病并非急性肝損害導(dǎo)致的不可逆過(guò)程，臨床積極干預(yù)大多數(shù)能治愈。

藥物性肝病重在預(yù)防，熟悉所用藥物的毒副作用及相互作用，忌可導(dǎo)致肝損害藥物的長(zhǎng)期用藥和聯(lián)合用藥，對(duì)嚴(yán)重肝損害者，應(yīng)用地西泮、巴比妥類等鎮(zhèn)靜藥和麻醉藥易發(fā)生感性腦病，應(yīng)忌用，并注意個(gè)體情況(年齡、妊娠、飲酒、原有肝病、過(guò)敏體質(zhì)及營(yíng)養(yǎng)狀況等)，選擇前對(duì)肝功能的估計(jì)及用藥期間的適時(shí)監(jiān)測(cè)，已有肝功能障礙者應(yīng)選擇無(wú)肝損害藥物，選擇合適劑量及療程，已出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)者，應(yīng)避免再次給予同樣或者相似的藥物，盡量減少藥物性肝損害的發(fā)生。

［1］陳成偉.藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制及診治.肝臟，2007，12(4):126-128.

［2］支杰華，朱萱.藥物性肝病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2006，26(10):33-35.

［3］譚永康.藥物性肝病.CME系列教材，2006，2(11):20.

［4］陳成偉.藥物性肝病.中國(guó)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2011，3(6):25-28.

A clinical analysis of 42cases liver injured in usually medicine

XU Xing-ming.Jangsu Dantu People’s Hospital in Zhengjiang City，Zhenjiang 212003，China

ObjectiveTo study the liver injured in usually medicine.Methodsthe clinical data of 42cases of liver injured from 2009to 2011were retrospectively reviewed.Rsults with the 38cases who were in a cute liver injured and the 4cases who were in chronic liver injured.Cusing liver injured ususlly were Ayi-TB，Antibiotic，Anticancer and also.ConclusionAttention should be paid to the liver which caused by medicine.

Liver injured;Drug;Clinical analysis

212003江蘇省鎮(zhèn)江市丹徒區(qū)人民醫(yī)院