呂文標(biāo) 周愛華 丁郁武 陶累累

神經(jīng)激肽假說認(rèn)為P 物質(zhì)參與了抑郁癥的病理生理機制［1］。有研究支持這一觀點［2］，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者在接受抗抑郁藥治療后，血漿P 物質(zhì)(substance P，SP)水平下降與抑郁癥狀的改善程度相關(guān)。同時，P 物質(zhì)也是痛覺形成過程中的一種重要遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)，與疼痛的發(fā)生、治療密切相關(guān)。鑒于P 物質(zhì)在抑郁癥、疼痛的發(fā)生機制中均起著重要的作用，我們推測抗抑郁藥對SP 的影響，或與抑郁癥患者軀體疼痛癥狀的緩解也有關(guān)系。為此，我們對伴軀體疼痛癥狀的抑郁癥患者在接受度洛西汀治療過程中，血漿P 物質(zhì)水平的動態(tài)變化及軀體疼痛癥狀緩解情況同時進行了觀察，以確定二者間是否存在關(guān)聯(lián)性，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象 (1)患者組:系2008 年6 月～2010 年6月我院住院患者，年齡18～55 歲;符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3 版的抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，17 項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評分＞17 分;首次發(fā)病，且入組前至少2 周未使用抗抑郁藥物;同時符合對軀體病痛癥狀的定義［3］:①至少有1 處以上的疼痛，且疼痛次數(shù)每周至少1 次以上，②疼痛強度達視覺模擬評分(Visual Analogue Scale，VAS)≥3 分(輕度或輕度以上疼痛);無重大軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病、藥物依賴。共30 例，男、女各15 例;年齡21～53 歲，平均(34±9)歲;病程1.5～19.0 個月，中位數(shù)3.4 個月。(2)對照組:為年齡、性別匹配的健康志愿者，既往無精神疾病史、精神病家族史、慢性疼痛史。共30 例，男、女各15例;年齡24～50 歲，平均(32±6)歲?；颊呓M、對照組年齡、性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。本研究獲鹽城第四人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療 患者組接受固定劑量(60 mg/d)度洛西汀治療，療程4 周，治療期間不合并使用其他抗抑郁藥、鎮(zhèn)痛藥物;可酌情使用阿普唑侖0.4～0.8 mg/d 改善睡眠。

1.2.2 量表評定 由2 名經(jīng)培訓(xùn)的、高年資精神科主治醫(yī)生負(fù)責(zé)HAMD-17、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)的評定，于治療前、治療后4 周末進行。

1.2.3 VAS 評分 VAS 為一條長度為10 cm、有箭頭指向的水平線。標(biāo)記為10 等分，直線的兩端為0 分、10 分(分別為無痛、劇痛)，標(biāo)尺上其他任意一點均代表一個特定的分?jǐn)?shù)(＜4 分為輕度疼痛，4～7 分為中度疼痛，7 分為重度疼痛，10 分為劇痛)。評定前，向患者解釋標(biāo)尺各點的含義，然后由患者自行標(biāo)定最能代表目前疼痛強度的點［4］，于治療前、治療后4 周末進行。

1.2.4 SP 測定 入組次日6:00(空腹)抽取頸外靜脈血3 ml，注入4 ℃預(yù)冷的、含有10%依地酸二鈉30 μl、抑肽酶500 kIU/ml 試管中混勻;離心血漿，離心半徑8 cm，2 000 r/min，離心20 min;置于－20 ℃冰箱備測。放射免疫檢測藥盒由解放軍總醫(yī)院放免所提供，按試劑盒應(yīng)用說明書操作，使用Sn－695B 放免測量儀進行測定。

1.2.5 下降率及減分率計算 本研究中血漿P 物質(zhì)水平的下降率及VAS、HAMD-17、HAMA 的減分率，均定義為(治療前值－治療后值)/治療前值×100%。

1.2.6 統(tǒng)計學(xué)分析 組間計數(shù)、計量資料的比較，分別采用χ2檢驗、獨立樣本t 檢驗;組內(nèi)計量資料的比較，采用配對t 檢驗;變量間的相關(guān)性采用簡單相關(guān)分析、偏相關(guān)分析(需調(diào)整影響因素時)。

2 結(jié)果

2.1 患者組治療前后血漿P 物質(zhì)水平的變化 治療前患者組血漿P 物質(zhì)水平為(68.6±13.8)ng/L，顯著高于對照組［(51.4±9.5)ng/L］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(經(jīng)t 檢驗:t=5.597，P=0.000);治療4 周末為(57.5±11.5)ng/L，較治療前顯著下降(經(jīng)配對t 檢驗:t=3.696，P=0.001)，但仍高于對照組(經(jīng)t 檢驗:t=2.253，P=0.028)。

2.2 患者組治療前后VAS、HAMD-17、HAMA 評分的變化 患者組治療前后VAS、HAMD-17、HAMA 評分分別為(5.7±1.4)分、(27.0±4.8)分、(21.2±5.4)分，治療4 周末分別下降為(3.0±1.5)分、(17.8±4.6)分、(15.8±4.2)分，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(經(jīng)配對t 檢驗:t=7.069、7.734、5.082，均P=0.000)。

2.3 相關(guān)性分析 治療前，患者血漿P 物質(zhì)水平與VAS、HAMD-17、HAMA 評分間無顯著相關(guān)性(r=0.201、0.138、0.105，P=0.288、0.344、0.582)。治療4 周末，P 物質(zhì)下降率為16.2%±9.3%，與VAS 減分率(47.4%±18.3%)、HAMD-17 減分率(34.1%±10.4%)呈顯著正相關(guān)(r=0.457、0.401，P=0.011，0.029)，與HAMA 減分率(25.5%±8.9%)無顯著相關(guān)性(r=0.310，P=0.096);偏相關(guān)分析調(diào)整HAMD-17 減分率，HAMA 減分率影響后，P 物質(zhì)下降與VAS減分率仍存在顯著的正相關(guān)(r=0.513，P=0.005)。

3 討論

抑郁癥患者常伴有軀體疼痛癥狀，共病率為15%～60%［5，6］，且共病者往往癥狀更重、緩解不徹底，預(yù)后相對較差。臨床研究顯示［7］，抗抑郁藥如度洛西汀等在改善抑郁癥狀的同時，對抑郁癥患者共病的軀體疼痛癥狀也有一定的療效。本研究也發(fā)現(xiàn)，患者接受4 周的度洛西汀治療后，軀體疼痛癥狀及抑郁癥、焦慮癥均有顯著改善，與既往研究的結(jié)果相似［7］。

抗抑郁藥物對抑郁癥患者軀體疼痛癥狀及其他慢性疼痛的治療作用，可能通過多種作用機制實現(xiàn)。抑郁、焦慮情緒可激活與疼痛相關(guān)的腦區(qū)而誘發(fā)、加重疼痛［8，9］，顯然抗抑郁藥治療后負(fù)性情緒的改善對疼痛癥狀的緩解具有積極的意義;其次，痛覺下行抑制通路中的重要結(jié)構(gòu)，如5－羥色胺能(5－HT)的中縫大核、去甲腎上腺能(NE)的藍斑是實現(xiàn)中樞性痛覺調(diào)制的主要途徑，而抗抑郁藥在增強患者邊緣系統(tǒng)中5－HT和/或NE 能神經(jīng)元功能的同時，對下行抑制通路的中縫大核、藍斑也有類作用［10］，可提高這些結(jié)核對痛覺的調(diào)制作用，從而起到緩解疼痛的作用。

近年，隨著對SP 在情緒、疼痛等生物性活動中重要性的認(rèn)識，SP 在抑郁癥患者所伴軀體疼痛的發(fā)生與治療中的作用受到重視，成為進一步理解抗抑郁藥對軀體疼痛治療作用的新視角［11］。本研究也發(fā)現(xiàn)，首次發(fā)病的、伴有軀體疼痛癥狀的抑郁癥患者在接受治療前，患者血漿P 物質(zhì)水平顯著高于對照組;而在接受度洛西汀治療后，患者的血漿P 物質(zhì)水平雖仍高于對照組，但較治療前水平顯著下降，驗證了同類研究的結(jié)果［2，12］。與以往研究不同的是，本研究對SP 的變化趨勢與疼痛癥狀改善之間的關(guān)系進行了考察，發(fā)現(xiàn)SP 的下降率與疼痛癥狀的緩解程度具有量值上的相關(guān)性。為進一步排除這種相關(guān)性是繼發(fā)于抑郁、焦慮等負(fù)性情緒的改善，我們調(diào)整了VAS、HAMD-17、HAMA 減分率對結(jié)果的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這一相關(guān)性仍然存在，提示降低SP 水平可能是度洛西汀治療抑郁癥患者軀體疼痛癥狀的一個獨立機制。由于SP 是傷害性感受信號傳遞的主要神經(jīng)遞質(zhì)，通過對速激肽NK1 受體的作用而在痛覺形成過程中起至關(guān)重要的作用，因此，我們認(rèn)為這種推斷是有一定的生物學(xué)理論依據(jù)支持的。

度洛西汀是通種何種途徑降低SP 水平的，目前較少直接性研究結(jié)果。但有文獻顯示，SP 在藍斑、中縫核群中可與5-HT、NE 等的經(jīng)典遞質(zhì)共存，5-HT、NE 可抑制SP 的釋放［13，14］。據(jù)此我們認(rèn)為，具有5-HT、NE雙重回吸收抑制作用的度洛西汀，很可能是在提高突觸間隙5-HT、NE 濃度的基礎(chǔ)上，通過共存神經(jīng)遞質(zhì)間的相互調(diào)節(jié)作用而降低P 物質(zhì)水平的。

血漿SP 水平與腦脊液SP 水平正相關(guān)，血漿SP 水平的變化在一定程度上反應(yīng)了中樞SP 的變化［1］。但SP 半衰期較短，且集中于局部釋放，故采集患者頸外靜脈而非肘靜脈血樣，可更好地反映中樞SP 的變化［15］，本研究也采用這一方法。

但令我們困惑的是，盡管從SP 與疼痛療效的角度，我們考察到了SP 與抑郁癥患者軀體疼痛癥狀之間可能存在一定的聯(lián)系，但患者治療前血漿SP 水平與疼痛程度間卻未發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性。這一現(xiàn)象，與另一研究出現(xiàn)的情況有某種相似，楊斌等［2］發(fā)現(xiàn)抗抑郁治療過程中血漿SP 水平的變化與抑郁癥狀的改善有相關(guān)性，但也未發(fā)現(xiàn)患者治療前的血漿SP 水平與抑郁癥嚴(yán)重程度之間有相關(guān)性。這一現(xiàn)象，是否與SP 只是軀體疼痛或抑郁發(fā)生多種機制、多個環(huán)節(jié)之一有關(guān)，尚需后繼的研究進行解釋，以驗證本研究結(jié)論的可靠性。

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