況曉東，周曉燕，艾有生

（南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院a.病理教研室；b.病理生理學(xué)教研室，南昌330006）

隨著社會(huì)的日益進(jìn)步，肥胖的發(fā)病率越來(lái)越高，肥胖及由它引起的各種代謝疾病已成為21世紀(jì)威脅人類(lèi)健康的重要原因之一，因而肥胖及相關(guān)的代謝綜合征已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。肥胖常伴隨著一系列的代謝性疾病，包括胰島素抵抗、2型糖尿病、脂肪肝、動(dòng)脈粥樣硬化及退行性疾?。ㄈ绨V呆）、呼吸道疾病、高血壓等，這些疾病的發(fā)生大多是由慢性炎癥引起的，而在慢性炎癥中巨噬細(xì)胞具有舉足輕重的地位。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞在代謝性疾病中既可以發(fā)揮促炎作用，同時(shí)還能抑制炎癥的發(fā)生［1］。這種“雙重身份”的發(fā)生和巨噬細(xì)胞極化有著密切關(guān)系，在代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。目前有關(guān)巨噬細(xì)胞極化與代謝性疾病的研究取得了很大進(jìn)展，綜述如下。

1 巨噬細(xì)胞極化含義及其作用

功能上的可塑性和多樣性是單核巨噬細(xì)胞的顯著特點(diǎn)之一，巨噬細(xì)胞隨著周?chē)h(huán)境的變化，功能上會(huì)發(fā)生顯著變化［2］。這些功能上的變化，也稱為功能上的巨噬細(xì)胞極化，可以產(chǎn)生不同基因表達(dá)譜和不同功能的巨噬細(xì)胞亞群。近年來(lái),不同的巨噬細(xì)胞亞型已被證實(shí),根據(jù)激活后巨噬細(xì)胞的功能大致將其分為2類(lèi)：經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞（classical activated macrophage,簡(jiǎn)稱為caMφ或M1型）及替代激活的巨噬細(xì)胞 （alternative activated macrophage,簡(jiǎn)稱為 aaMφ 或 M2 型）［3］。

M1型巨噬細(xì)胞具有分泌大量促炎細(xì)胞因子的功能。M1型細(xì)胞的激活主要由CD4+輔助性T細(xì)胞（Th1）分泌的干擾素-γ（IFN-γ）、革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁成分脂多糖（LPS）、顆粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）或腫瘤壞死因子（TNF）介導(dǎo)，表現(xiàn)為自身抗原呈遞能力上升，補(bǔ)體介導(dǎo)的吞噬作用提高，大量促炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-12、IL-23、一氧化氮（NO）的釋放以及化學(xué)趨化因子配體-9（CXCL-9）、CXCL-10等的產(chǎn)生。這些炎性介質(zhì)的釋放，促進(jìn)了體內(nèi)異己成分的有效清除［4］。M1型細(xì)胞亦可作為效應(yīng)細(xì)胞參與到Th1免疫應(yīng)答過(guò)程中，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的進(jìn)行，對(duì)細(xì)胞內(nèi)感染的病原體有殺傷作用。

M2型巨噬細(xì)胞與M1型巨噬細(xì)胞具有截然不同的作用：在炎癥疾病中抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織損傷修復(fù)［5］；參與腫瘤疾病中的炎癥反應(yīng)。依據(jù)其活化后釋放的特異性功能標(biāo)志物分為M2a、M2b、M2c 3種類(lèi)型。由IL-4或IL-13誘導(dǎo)的M2a，分泌大量抗炎細(xì)胞因子IL-10、增強(qiáng)精氨酸酶 1（arginase 1，Arg1）并特征性表達(dá)甘露糖受體和巨噬細(xì)胞半乳糖型C型凝集素，對(duì)炎癥刺激不敏感，參與殺傷胞外病原體、碎片清除、血管發(fā)生、組織重建和傷口愈合，并促進(jìn)Th2免疫［6］；免疫復(fù)合物及部分Toll樣受體（TLR）配體誘導(dǎo)的M2b，分泌大量 IL-10而低分泌IL-12［2］，抑制細(xì)菌內(nèi)毒素引起的急性炎癥，并促進(jìn)Th2分化和體液免疫；IL-10、糖皮質(zhì)激素（gluco corticoids）或開(kāi)環(huán)甾體類(lèi)激素（如維生素D）誘導(dǎo)的M2c，高分泌IL-10和TGF，調(diào)節(jié)和抑制免疫炎癥。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，還存在一種新亞型M2d型，也稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associatedmacrophages，TAMs），表現(xiàn)出抑制免疫、促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的能力，但是TAMs并不是典型的M2型巨噬細(xì)胞，與其他3個(gè)亞型相比，TAMs表達(dá)高水平的CD14、CD163和較低水平的CD86，TAMs中多種巨噬細(xì)胞分化標(biāo)志物較典型M2型巨噬細(xì)胞低，如 F4/80、CD68、CD115、CD11b［7］。

2 巨噬細(xì)胞極化與代謝性疾病

巨噬細(xì)胞作為重要的固有免疫細(xì)胞和抗原提胞，接受不同的刺激，它能從激活的 M1型回到M2型，也能從M2型轉(zhuǎn)化成M1型巨噬細(xì)胞。這取決于M1型和M2型標(biāo)志蛋白表達(dá)量的可逆性轉(zhuǎn)化。M1型巨噬細(xì)胞表型包括表達(dá)MCP-1、IL-6和TNF-α；而M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物為：CD163、CD206（甘露糖受體，MR）、CCL18（趨化因子配體 18）和IL-10［11］。 比如成熟的巨噬細(xì)胞在GM-CSF、IL-10和地塞米松的刺激下，CD163 表達(dá)增強(qiáng)，而 GM-CSF、IL-4、TGF-β、IFN-γ、TNF-β 和 LPS 使 CD163表達(dá)減少；GMCSF、IL-4和 TGF-β 使 CD206 表達(dá)增強(qiáng)；IL-4、IL-10和 LPS促進(jìn) CCL18表達(dá)；GM-CSF、TNF-α 和LPS 則增強(qiáng) CCL3 的表達(dá)［11］。

另外有研究表明，巨噬細(xì)胞極化與脂肪組織、肝組織等代謝性疾病密切相關(guān)，IL-4誘導(dǎo)的替代激活巨噬細(xì)胞高表達(dá)PPAR，而PPAR與脂類(lèi)代謝、氧化反應(yīng)、胰島素抵抗等密切相關(guān)，提示巨噬細(xì)胞極化與生理代謝活動(dòng)的密切相關(guān)性［12］。肥胖過(guò)程中脂肪組織浸潤(rùn)有一群新的F4/80+CD11c+的巨噬細(xì)胞，稱脂肪組織巨噬細(xì)胞（adipose tissue macrophages，ATM）。ATM 高表達(dá)TNF-α、iNOS等 M1標(biāo)志,其分泌的TNF-α導(dǎo)致肥胖小鼠的胰島素抵抗；瘦小鼠的脂肪組織巨噬細(xì)胞高表達(dá) Ym1、Arg1和 IL-10等M2標(biāo)志，其中抗炎因子IL-10在保護(hù)瘦小鼠脂肪細(xì)胞免受TNF-α誘導(dǎo)的胰島素抵抗中發(fā)揮重要作用［13］。

3 代謝性疾病中巨噬細(xì)胞極化的信號(hào)通路及重要調(diào)控因子

雖然目前普遍被接受的是JAK-STAT通路參與了巨噬細(xì)胞極化，但現(xiàn)在對(duì)于巨噬細(xì)胞極化的信號(hào)通路還不甚清楚。研究發(fā)現(xiàn)有許多重要的轉(zhuǎn)錄因子參與了代謝性疾病中巨噬細(xì)胞極化。因此，基于以上對(duì)巨噬細(xì)胞極化對(duì)代謝性疾病的概述，下面將對(duì)代謝性疾病中巨噬細(xì)胞極化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有重要調(diào)節(jié)作用的分子進(jìn)行介紹。

3.1 信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）家族

STAT在M1或M2型巨噬細(xì)胞極化中均有重要作用，其中STAT1參與了M1極化作用，而M2的激活主要由STAT6介導(dǎo)。Janus激酶是一類(lèi)沒(méi)有受體的蛋白酪氨酸激酶，也被稱為JAK激酶，包括4個(gè)家族成員，即JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2。其中Ⅰ型受體可以激活JAKs中的JAK1、JAK3，而Ⅱ型受體激活的是JAK1、JAK2及Tyk2。JAK進(jìn)一步激活STAT通路。STAT是在JAK/STAT通路中發(fā)揮重要呈細(xì)胞，在抗感染、抗腫瘤免疫中發(fā)揮關(guān)鍵的免疫激活和免疫效應(yīng)作用。在代謝性疾病方面巨噬細(xì)胞同樣表現(xiàn)出非同尋常的作用。

近來(lái)研究熱點(diǎn)之一就是巨噬細(xì)胞極化在動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS）發(fā)病中的作用。巨噬細(xì)胞由單核細(xì)胞分化而來(lái)，在炎癥過(guò)程中，通過(guò)有效的吞噬，在殺死入侵機(jī)體的異質(zhì)抗原，移除細(xì)胞殘片等方面發(fā)揮作用。在AS及相關(guān)疾病中，巨噬細(xì)胞通過(guò)攝取修飾的低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞。具體而言，血管內(nèi)膜通過(guò)蛋白聚糖捕獲LDL，LDL的氧化修飾激活循環(huán)血中的單核細(xì)胞，使其產(chǎn)生包括CCL2在內(nèi)的細(xì)胞因子。巨噬細(xì)胞通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix,ECM）遷移到組織炎癥發(fā)生處，通過(guò)攝取氧化型低密度脂蛋白 （oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL）形成泡沫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞可以產(chǎn)生促炎因子，如TNF-α、IFN-γ，也可以產(chǎn)生抗炎或抑制炎癥的細(xì)胞因子如 IL-10、TGF-β 等［1］。 巨噬細(xì)胞亦能介導(dǎo)組織修復(fù)，在AS發(fā)生過(guò)程中，巨噬細(xì)胞促使平滑肌細(xì)胞增生，并使其從中膜遷移到內(nèi)膜下形成纖維帽。巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞則直接參與到細(xì)胞外基質(zhì)的合成，同時(shí)，泡沫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子能夠促進(jìn)斑塊處的血管新生，促進(jìn)肉芽腫的形成。研究發(fā)現(xiàn)AS斑塊部位同時(shí)存在著M1型和M2型巨噬細(xì)胞，這種細(xì)胞的異質(zhì)性說(shuō)明巨噬細(xì)胞對(duì)不同的微環(huán)境信號(hào)刺激反應(yīng)的多樣性和可塑性［8］。高脂血癥患者外周血中單核細(xì)胞增多，并且以炎癥型單核細(xì)胞為主。炎癥型單核細(xì)胞在血管中堆積，直接通過(guò)損傷的血管內(nèi)皮，進(jìn)入動(dòng)脈壁內(nèi)膜分化成巨噬細(xì)胞，啟動(dòng)并維持AS的慢性炎癥。外周血中氧化 LDL可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子（GM-CSF）表達(dá)，并通過(guò)PI3K和NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞增多和成熟［9］。隨著AS的發(fā)展，AS粥樣斑塊組織內(nèi)巨噬細(xì)胞不斷增多，并依據(jù)AS進(jìn)展病變狀況極化成M1或M2型巨噬細(xì)胞，比如不穩(wěn)定斑塊組織中主要以M1型巨噬細(xì)胞為主，而穩(wěn)定斑塊組織中M2型巨噬細(xì)胞比例增加［10］，M1與M2型巨噬細(xì)胞處于動(dòng)態(tài)平衡中。在AS晚期，患者血漿中出現(xiàn)Th2型細(xì)胞因子，Th2型細(xì)胞因子通過(guò)激活M2型巨噬細(xì)胞，促進(jìn)纖維帽形成，增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性。

在特定條件下，已分化的M1型和M2型巨噬細(xì)胞之間還可相互轉(zhuǎn)化；高脂飲食可導(dǎo)致脂肪組織巨噬細(xì)胞 M2型向M1型轉(zhuǎn)化。巨噬細(xì)胞是可塑性細(xì)作用的轉(zhuǎn)錄因子家族，它們既參與信號(hào)傳導(dǎo)，又激活基因轉(zhuǎn)錄。STAT家族目前發(fā)現(xiàn)有7個(gè)成員,分別命名 為 STATl、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。通過(guò)JAK-STAT通路的信號(hào)傳遞作用，巨噬細(xì)胞會(huì)對(duì)超過(guò)20種的細(xì)胞因子做出相應(yīng)的應(yīng)答［14］。

3.2 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）

PPARs是一類(lèi)由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子。PPARs有 3 種不同的亞型：PPARα、PPARβ/δ、PPARγ。各亞型都可通過(guò)配體激活，實(shí)現(xiàn)核轉(zhuǎn)位而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，因而PPARs家族成員具有多種生物學(xué)效應(yīng)。在小鼠及人源細(xì)胞中，PPARγ是巨噬細(xì)胞M2基因型的增強(qiáng)子。PPARγ的激活促使人源單核細(xì)胞向M2分化，具有抑炎活性。在小鼠中，巨噬細(xì)胞中的PPARγ選擇性失活會(huì)導(dǎo)致替代激活受阻，飲食引起的肥胖癥、胰島素耐受、葡糖耐受癥狀?lèi)夯?，體內(nèi)炎性介質(zhì)表達(dá)上升［15］。 PPARβ/δ 也參與調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞替代激活。IL-4、IL-13可以促使 PPARβ/δ表達(dá)上升。在小鼠中，PPARβ/δ缺失導(dǎo)致脂肪組織和肝臟中的巨噬細(xì)胞無(wú)法發(fā)生替代激活，出現(xiàn)炎性變化，脂肪細(xì)胞代謝紊亂、肝功能失調(diào)，并伴隨系統(tǒng)性胰島素耐受［15］。 在人源細(xì)胞中，PPARβ/δ、PPARα 并不能促使單核細(xì)胞發(fā)生替代激活。但研究發(fā)現(xiàn)，PPARβ/δ、PPARα可以調(diào)控胞內(nèi)脂代謝相關(guān)基因的表達(dá)，說(shuō)明與 PPAR γ 不同，PPARβ/δ、PPARα 可能更多的是參與細(xì)胞胞內(nèi)脂代謝調(diào)控［16］。

3.3 NF-κB

NF-κB異源二聚體形成的復(fù)合物作為轉(zhuǎn)錄因子，在各種細(xì)胞內(nèi)普遍存在著，決定了NF-κB廣泛參與到細(xì)胞對(duì)外界刺激應(yīng)答引起的活化、增殖、存活相關(guān)信號(hào)通路中。NF-κB對(duì)腫瘤相關(guān)炎癥以及惡性腫瘤的發(fā)展十分重要。有研究表明,NF-κB的活化不僅存在于炎癥的誘發(fā)階段，導(dǎo)致更多促炎因子的釋放，同時(shí)也可以激活抑炎因子的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的凋亡，緩解炎癥［17］。NF-κB 對(duì)巨噬細(xì)胞 M2 型極化調(diào)控的作用機(jī)制至今不明。NF-κB在活化前與IκB結(jié)合在一起，處于失活狀態(tài)。當(dāng)胞外信號(hào)與膜上識(shí)別受體作用，例如通過(guò)病原相關(guān)分子模式PAMP作用于Toll樣受體，激活I(lǐng)KK激酶，磷酸化IκB，使其泛素化降解。NF-κB被IκB釋放，從胞質(zhì)向核內(nèi)轉(zhuǎn)位，開(kāi)啟下游基因的轉(zhuǎn)錄。T.Hagemann等［18］發(fā)現(xiàn)IKK激酶家族成員之一IKKβ參與調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞活化，抑制其經(jīng)典M1型激活，促進(jìn)其向M2型轉(zhuǎn)變，從而具有免疫抑制作用。

3.4 SOCS

SOCS是一類(lèi)免疫抑制分子，負(fù)調(diào)節(jié)IFN-γ介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與 T細(xì)胞分化調(diào)節(jié)，同時(shí)其甲基化異常在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。巨噬細(xì)胞在炎癥情況下可誘導(dǎo)表達(dá)SOCS1和SOCS3；IL-4激活的巨噬細(xì)胞排他性地表達(dá)SOCS1，而IFN-γ和LPS刺激則使巨噬細(xì)胞內(nèi) SOCS1表達(dá)被抑制，逐步極化為僅表達(dá)SOCS3的M1巨噬細(xì)胞；敲除SOCS3的巨噬細(xì)胞對(duì)IFN-γ和LPS不再反應(yīng)，上調(diào)表達(dá)SOCS1，恢復(fù)對(duì)IL-4的反應(yīng)性并表達(dá) M2表型分子，提示誘導(dǎo)表達(dá)的SOCS3對(duì)于M1激活是必須的。SOCS1可控制巨噬細(xì)胞對(duì) IFN-γ的反應(yīng)性及 TLR4和TLR9激活的信號(hào)通路；并且是STAT1通路的內(nèi)源性抑制劑，上調(diào)SOCS1表達(dá)可使巨噬細(xì)胞向M2類(lèi)型分化，提示 SOCS1 參與 M2 激活調(diào)控［19］。

如上所述，在這些代謝性疾病中，通過(guò)巨噬細(xì)胞極化作用，巨噬細(xì)胞的局部富集是巨噬細(xì)胞炎癥損傷的前提。而趨化因子是巨噬細(xì)胞定向移動(dòng)的重要驅(qū)動(dòng)分子，可影響炎癥局部浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的類(lèi)型和數(shù)量。已知M1/M2表達(dá)不同的趨化因子受體，因此，針對(duì)性地趨化某一亞型的巨噬細(xì)胞到達(dá)病理部位，成為治療或緩解病理的可能策略之一。所以，充分闡明代謝性疾病過(guò)程中的巨噬細(xì)胞極化亞型及其極化機(jī)制，設(shè)計(jì)基于巨噬細(xì)胞極化調(diào)控的細(xì)胞或分子策略，將成為治療代謝性疾病的一個(gè)新的富有潛力的領(lǐng)域。

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