張紅梅，尹立雪

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)中心，四川 成都 610072)

心血管系統(tǒng)功能解剖和血流動力學(xué)的可視化觀察和量化評價一直是心血管疾病研究的熱點和難點。由于心臟自身復(fù)雜的生理結(jié)構(gòu)和功能表達(dá)，使其在體研究受到諸多限制。自1895年 Langendorff模型［1］創(chuàng)建以來，經(jīng)過眾多研究者的不斷改良，使離體心臟模型在心血管系研究中的巨大作用日益顯現(xiàn)。現(xiàn)就離體工作心臟模型與心臟解剖功能可視化研究進(jìn)展綜述如下。

1 建模方法

早在1628年，Harvey［2］就建成了簡單的血液循環(huán)模型，并利用該模型闡明了血液循環(huán)運動的基本規(guī)律，創(chuàng)立了“血液循環(huán)學(xué)說”，闡述了心臟在血液循環(huán)中的作用。多年來，心血管專家和科研工作者長期關(guān)注和嘗試在體外模擬人體心血管系統(tǒng)，并進(jìn)行了大量的相關(guān)研究和假說驗證。

1895年 Langendorff［1］成功在體外用 Krebs Henseleit晶體灌注液代替血漿，對哺乳動物離體心臟進(jìn)行主動脈逆灌注，灌流液經(jīng)冠狀動脈口→冠狀動脈→灌注靜脈→冠狀靜脈竇→右房排出，使冠脈系統(tǒng)恢復(fù)灌流，提供心肌所需要的能量和氧氣，從而使心臟恢復(fù)跳動，但該系統(tǒng)中各心腔并無填充，無法恢復(fù)心腔的有效容量負(fù)荷。

為更貼近在體心臟生理工作情況，1904年，Heymans和Kochmann［3］嘗試用活體動物提供氧合血液來灌注另一動物的離體心臟，提出了共生支持系統(tǒng)模型構(gòu)想。Gamble等［4］在1970年將一只大鼠麻醉和機(jī)械通氣，行頸動、靜脈插管，讓頸動脈內(nèi)的血液流入一個橡膠袋中，利用反饋儀器保持袋中血容量恒定，再將袋中血液泵入另一離體心臟的主動脈插管中，血液經(jīng)冠脈系統(tǒng)流出流回頸靜脈回到支持大鼠體內(nèi)。此模型仍沒有恢復(fù)心臟的有效容量負(fù)荷，且模型受供血動物全身因素的影響，流量和流速不易調(diào)控。

1967年，Neely［5］利用輔助循環(huán)裝置，經(jīng)左心房插管，將灌注液經(jīng)肺靜脈插管注入左房，經(jīng)二尖瓣流入左心室，在左心室收縮時經(jīng)主動脈排出，此時左心室起著壓力-容量交換作用，在心室舒張時冠狀動脈得到灌注而使心臟恢復(fù)跳動，建立了初步的離體工作心臟模型。但此類模型中右心系統(tǒng)仍然是空收縮。

2000年，Chinchoy等［6］將右心模型和工作心臟模型相結(jié)合，建立了豬的離體心臟四腔工作模型，利用Langendorff模型原理，逆行灌流使心臟復(fù)跳，通過兩個蠕動泵將灌流液泵入到分別與肺靜脈和下腔靜脈連接的兩個恒壓溢流杯內(nèi)，利用心臟自身的泵功能把灌流液經(jīng)由主動脈和肺動脈泵出，回流到蠕動泵，完成心血管系統(tǒng)的循環(huán)。灌流方式為肺靜脈→左房→左室→主動脈→冠脈系統(tǒng)和下腔靜脈→右房→右室→肺動脈的順行灌流，此時為工作四腔心模式。此模型通過調(diào)節(jié)液面高度來模擬左、右心系統(tǒng)的前、后負(fù)荷，使心臟恢復(fù)有效的容量和壓力負(fù)荷，泵功能得以恢復(fù);用晶體灌流液代替血液對離體心臟進(jìn)行灌注，通過氧合器進(jìn)行靜脈血向動脈血的轉(zhuǎn)換，用去氧池來實現(xiàn)動脈血向靜脈血的轉(zhuǎn)換，不僅很好地模擬了在體心臟工作環(huán)境和工作模式，同時加強(qiáng)了各個環(huán)節(jié)的可控性和可視化程度，為心血管系統(tǒng)功能解剖和血流動力學(xué)的定性、定量評價及可視化研究提供了全新的方法。

2005年，Hill等［7］又對此模型進(jìn)行改進(jìn)，加上了模擬動脈順應(yīng)性的裝置，建成了人的可視化心臟模型，更進(jìn)一步模擬了在體心臟工作環(huán)境，使主動脈的壓力波動更接近在體情況。與此同時，已有恒壓和/或恒流灌流，逆行灌流［1］和或順行灌流等灌注模式［3～7］，以及晶體灌流液、血漿、代血漿等多種灌注液［1，5～9］被深入研究和比較。

2 離體工作心臟模型心臟可視化研究

離體工作心臟模型在心臟可視化研究方面的獨特優(yōu)點:①可視化程度高;②不受全身其他各因素的影響，便于心腔內(nèi)血流動力學(xué)的實時監(jiān)測和量化評價;③可實現(xiàn)多種復(fù)合影像方法同時觀察記錄;④便于制作多種心臟病理模型;⑤隨時進(jìn)行心臟任何部位的病理取材，進(jìn)行功能解剖觀察和病理觀察的比較分析，開闊可視化研究的視野;⑥獲取功能解剖資料后，將心臟固定在特定時相(如舒張末期)，進(jìn)行顯微解剖的觀察，建立功能解剖、病理解剖和顯微解剖的聯(lián)系;⑦便于對各型心律失常電傳導(dǎo)機(jī)制進(jìn)行可視化分析。

2.1 心臟功能解剖結(jié)構(gòu)的可視化 離體心臟工作模型為更好的理解各種動態(tài)因素與心臟復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系提供了很好的模型。因其心腔內(nèi)充滿透明晶體灌流液，可多種手段實時觀察心腔內(nèi)各結(jié)構(gòu)在心動周期中的變化，進(jìn)行功能解剖結(jié)構(gòu)成像［6，7］。同時根據(jù)需要獲取心臟的各組織結(jié)構(gòu)的病理切片或?qū)⑷祟愋呐K固定在某個心動周期進(jìn)行鏡下觀測，顯示心臟的顯微解剖結(jié)構(gòu)［10，11］，建立人類功能解剖、病理解剖、顯微解剖之間的相互關(guān)系。

2000年，Chinchoy等［5］首次報道了豬的工作四腔心離體心臟模型的制作方法，并對在體情況和離體情況進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)在復(fù)跳1小時內(nèi)，心臟各項功能與在體時比較沒有顯著性差異，在復(fù)跳180分鐘內(nèi)，收縮和舒張功能都維持在可接受的范圍內(nèi)。利用直徑5.5 mm可彎曲導(dǎo)管和前置高分辨率數(shù)碼相機(jī)分別由上、下腔靜脈、頭臂干及肺動、靜脈等多途徑進(jìn)入各心腔，對心腔內(nèi)和各瓣膜及其附屬裝置進(jìn)行0.06秒/幀多角度連續(xù)拍攝，分析在心動周期中各瓣膜的運動情況和周圍瓣膜附屬結(jié)構(gòu)(乳頭肌、腱索)張力變化、心腔內(nèi)容積、壓力之間的相互關(guān)系［6，7，12，13］。清晰顯示心腔內(nèi)乳頭肌、梳狀肌、房間隔及其卵圓窩、室間隔等結(jié)構(gòu)的功能特點和形態(tài)變化與周圍組織結(jié)構(gòu)的空間位置以及毗鄰關(guān)系［11，13］。利用直徑6 mm和2.5 mm高分辨率錄像鏡頭和纖維鏡對冠狀靜脈及其周圍組織結(jié)構(gòu)進(jìn)行多方位觀察，定性、定量分析冠狀竇瓣的形態(tài)、位置以及與冠狀竇口的位置變化，顯示不同個體間冠狀竇瓣大小、形態(tài)以及與冠狀靜脈竇口位置關(guān)系的差異［14～16］。通過直徑1.8 mm的纖維內(nèi)窺鏡對冠狀動、靜脈血管床等更細(xì)小的解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行系統(tǒng)的可視化觀察［7］。

離體工作心臟在心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的觀察中也起著重要作用，不僅清晰顯示心臟的電機(jī)械傳導(dǎo)路徑和激動順序，且便于研究各型心律失常的病理、生理和心內(nèi)膜起搏電機(jī)械興奮機(jī)制，并進(jìn)行可視化分析［17］。離體工作心臟模型是研究起搏器兼容性和安全性的很好的模型，不受MR應(yīng)用范圍的限制(如植入起搏器后)，充分發(fā)揮MR在整體心肌構(gòu)造顯示上的優(yōu)勢。Eggen等［18］利用與MR兼容的離體設(shè)備建立人類離體工作心臟模型，用1.5T MR進(jìn)行實驗研究，定性、定量分析RVA起搏誘發(fā)室間隔及室內(nèi)肌的不同步運動，進(jìn)一步深化起搏位點對心肌收縮之間相互關(guān)系的認(rèn)識。

離體工作心臟模型的掃查不受在全身因素的限制，可以多方位、多切面觀察，使得很多新技術(shù)得以開展，如，用MR彌散張量成像技術(shù)分析心肌纖維的三維走形變化以及隨著死亡時間的延長心肌纖維重建情況［19］，利用CMR(心臟磁共振)進(jìn)行全心和左、右冠狀動脈進(jìn)行灌注、增強(qiáng)掃描，比較左、右冠狀動脈阻塞后灌注區(qū)域和梗死面積的大小，精確評價和判斷梗死冠狀動脈的部位和面積的大小［20］，通過更高頻率的超聲探頭直接對心肌內(nèi)細(xì)微結(jié)構(gòu)(如心肌纖維、肌小梁的排列方式，冠狀動脈在心肌間的走形、分布等)的進(jìn)行顯示。使得多種復(fù)合影像方法比較心臟在多種病理情況下(如主動脈瓣狹窄、心肌肥厚等)功能解剖結(jié)構(gòu)的變化［5，6，21］，并進(jìn)行實時記錄，建立免費網(wǎng)站“人類心臟解剖地圖”，該“地圖”展示了高分辨率內(nèi)窺鏡、纖維鏡錄制的心腔內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)電影和X射線、超聲心動圖、CT及MRI等多種影像手段收集心臟多方面的解剖功能圖譜(如主動脈鈣化、狹窄等)以及計算機(jī)技術(shù)模擬的三維心臟動態(tài)解剖影像資料，為進(jìn)一步進(jìn)行心臟可視化手術(shù)、教學(xué)、科研等提供全面的解剖信息，是計算機(jī)醫(yī)學(xué)深入研究的高級平臺。

2.2 心臟血流動力學(xué)的可視化 隨著磁共振血流成像技術(shù)、粒子顯像速度測量技術(shù)(PIV)、超聲多普勒血流速度標(biāo)測技術(shù)(VFM)和激光多普勒測速技術(shù)的出現(xiàn)，為心血管系統(tǒng)血流動力學(xué)的可視化研究提供了很好的技術(shù)支持，實現(xiàn)了體外心血管模型和動物模型血管腔內(nèi)血流速度向量的顯示及評價，同時已經(jīng)開始用于對人體進(jìn)行觀察［22］。大量研究表明左心室腔內(nèi)流場變化受心臟體積、流率、搏動起始位點和多種室壁動力學(xué)事件的影響［23，24］。因在體研究受多種因素制約，而以往用于研究心臟流體力學(xué)的離體模型又與在體情況差異較大，使得如此多的心腔內(nèi)流場測量手段均未能實現(xiàn)可靠的心腔內(nèi)流場定量評估。

雖然至今仍沒有一種離體心臟模型能完全模擬在體的生理情況，但2000年，美國Minnesota大學(xué)Visible Heart實驗室建立的離體心臟可視化模型，為心血管系統(tǒng)血流動力學(xué)量化評價標(biāo)準(zhǔn)的建立提供了更為完整的研究平臺。此模型在精確控制壓力和流量的同時，利于多種檢測手段同時觀測分析特定因素對心腔內(nèi)流場影響，便于定性定量分析造成血流動力學(xué)改變的各因素與心腔內(nèi)流場之間的相互關(guān)系［5，6］。此模型可以展示諸多血流動力學(xué)細(xì)節(jié)信息，如多種人工心臟瓣膜的跨瓣壓差、開口面積、動態(tài)及靜態(tài)反流以及血液流場的影響等血流動力學(xué)性能，經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換術(shù)后，瓣周血流動力學(xué)的變化等，對現(xiàn)有臨床常用的各型瓣膜引起的血流動力學(xué)改變進(jìn)行可視化分析［25］。同時收集影像資料，利用計算機(jī)進(jìn)行模擬，建立心臟三維計算機(jī)流體力學(xué)模型。

2.3 心臟可視化治療 隨著經(jīng)導(dǎo)管植入技術(shù)的提高、儀器裝置的發(fā)展，微創(chuàng)介入瓣膜置換、封堵器、起搏器等植入裝置的治療范圍正在逐漸擴(kuò)大。而介入醫(yī)生技術(shù)的精湛程度、術(shù)前精確解剖信息的提供以及介入治療路徑的選擇都是手術(shù)成功的關(guān)鍵。

離體心臟可視化模型為介入醫(yī)生提供了一個全新的視角來觀測上述信息。在此模型基礎(chǔ)上，利用微電極繪出傳導(dǎo)電路圖，進(jìn)行選擇性電消融實驗，通過心腔內(nèi)可視化顯影和EnSite3000全三維心內(nèi)膜標(biāo)測系統(tǒng)，精確描述心臟電生理激活順序和特性，實時、精確定位起搏位點，進(jìn)行心腔內(nèi)冷凍射頻消融導(dǎo)管的臨床前期試驗和心臟起搏器植入研究［26～31］。通過多種成像手段全面收集心臟功能解剖和心臟植入裝置與心臟自身解剖結(jié)構(gòu)之間相互關(guān)系的影像資料，評估插入導(dǎo)管、經(jīng)導(dǎo)管植入瓣膜、封堵器、起搏器、打開的球囊進(jìn)入路徑、插入深度、放置位點的選擇，避免對周圍組織的損傷(如冠狀動脈口、傳導(dǎo)束等)，減少并發(fā)癥，使設(shè)計工程師和研究者可以多方面評估經(jīng)導(dǎo)管植入裝置，如導(dǎo)管進(jìn)入長度、支架的型號、瓣膜的形態(tài)、大小以及瓣膜附件與周圍組織結(jié)構(gòu)之間的相互關(guān)系，推進(jìn)醫(yī)療裝置設(shè)備的快速發(fā)展［32，33］。

利用以上數(shù)據(jù)創(chuàng)建各種虛擬心臟模型，多角度觀察各種心臟疾病所引起的心臟功能解剖結(jié)構(gòu)的變化，以便制定更合理的治療方案。對各類心臟手術(shù)操作過程進(jìn)行模擬操作，為臨床醫(yī)師的培養(yǎng)提供實戰(zhàn)現(xiàn)場，有利于治療水平的整體提高［21］。

3 展望

離體可視化心臟模型的建立為超聲功能解剖的認(rèn)識和新技術(shù)的研究提供了便捷的途徑。在此模型的基礎(chǔ)上便于高頻超聲、彩色多普勒血流成像、心肌超聲造影以及腔內(nèi)超聲、高強(qiáng)度聚焦超聲等多種技術(shù)的綜合應(yīng)用，為臨床提供高效、精確的診斷信息，是實現(xiàn)診療一體化的有效手段。

在可視化心臟模型的基礎(chǔ)上，獲取心腔內(nèi)任意兩點的速度向量和壓力的同時，進(jìn)行多種方法來觀測心腔內(nèi)流場，依此來評價現(xiàn)有多種心腔內(nèi)流場測量技術(shù)(如PIV、VFM等)的準(zhǔn)確性，并有助于制定量化評價標(biāo)準(zhǔn);將所獲取的各種影像資料，利用虛擬現(xiàn)實技術(shù)(VR)和科學(xué)計算可視化技術(shù)(VISC)創(chuàng)建虛擬環(huán)境，在計算機(jī)提供的三維空間中，觀察心臟的功能解剖結(jié)構(gòu)、血液流動變化以及對各種藥物的反應(yīng)，制定合理的手術(shù)方案，精確選擇植入裝置的類型和型號，觀察移植瓣膜、植入起搏器、封堵器以及插入導(dǎo)管與心臟組織結(jié)構(gòu)的相互關(guān)系，實時評估治療效果。有了這樣的平臺，相信我們的手術(shù)醫(yī)師的技術(shù)會更精湛，微創(chuàng)和無創(chuàng)手術(shù)應(yīng)用更廣泛，醫(yī)療裝置和手術(shù)方案更加個體化和人性化。

［1］Langendorff O.Untersuchungen am uberlebenden Saugethierherzen［Investigations on the surviving mam-malian heart］［J］.Pflugers Arch fur die Gesante Physiologie des Menschen und der Tiere，1895，61:291-332.

［2］Harvey W.De Motu Cordis［M］.London，1628.

［3］Heymans JF，Kochmann M.Une nouvelle méthode de circulation artificielle à travers le couer isolé de mammifère［J］.Archs Intern Pharmacodynamie et de Thérapie，1904，13:531-539.

［4］Gamble WJ，Conn PA，Kumar AE，et al.Myocardial oxygen consumption of blood-perfused，Isolated，supp-orted，rat heart［J］.Amerian Journal of physiology，1970，219:H604-H612.

［5］Neely JR，Liebermeister H，Battersby EJ，et al.Effect of pressure development on oxygen cons-umption by isolated rat heart［J］.Am J Physiol，1967，212:804-814.

［6］Chinchoy E，Soule CL，Houlton AJ，et al.Isolated four chamber working swine heart model［J］.Ann Thorac Surg，2000，70:1607-1614.

［7］Hill AJ，Laske TG，Coles JA，et al.In vitro studies of human hearts［J］.Ann Thorac Surg，2005，79:168-177.

［8］Pasini E，Solfrini R，Bachetti T，et al.The blood perfused isolated heart:characterization of the model［J］.Basic Res Cardiol，1999，94:215-222.

［9］Sutherland FJ，Hearse DJ.The isolated blood and perfusion fluid perfused heart［J］.Pharmacol Res，2000，41:613-627.

［10］Neubauer S，Ingwall JS.The Isolated，Buffer-Perfused Ferret Heart:A New Model for the Study of Cardiac Physiology and Metabolism［J］.Lab Anim，1991，25:348-353.

［11］Anderson SE，Hill AJ，Iaizzo PA.Microanatomy of human left ventricular coronary veins［J］.Anat Rec(Hoboken)，2009，292(1):23-28.

［12］Araki Y，Usui A，Kawaguchi O，et al.Pressure-volume relationship in isolated working heart with crystalloid perfusate in swine and imaging the valve motion.European journal of cardio-thoracic suigery［J］.Official journal of the European Association for cardio-thoracic Surgery，2005，28:435-442.

［13］Jimenez JH，Soerensen DD，He Z，et al.Effects of papillary muscle position on chordal force distribution:an in-vitro study［J］.J Heart Valve Dis，2005，14(3):295-302.

［14］Anderson SE，Quill JL，Iaizzo PA.Venous valves within left ventricular coronary veins［J］.J Interv Card Electrophysiol，2008，23(2):95-106.

［15］Hill AJ，Coles JA，Sigg DC，et al.Images of the human coronary sinus ostium obtained from isolated working hearts［J］.Ann Thorac Surg，2003，76(6):2108.

［16］Hill AJ，Ahlberg SE，Wilkoff BL，et al.Dynamic obstruction to coronary sinus access:the The besian valve［J］.Heart Rhythm，2006，3 (10):1240-1241.

［17］Groot JR，Wilms-Schopman FJ，Opthof T，et al.Late ventricular arrhythmias during acute regional ischemia in the isolated blood perfused pig heart.Role of electrical cellular coupling［J］.Cardiovascular Research，2001，50:362-372.

［18］Eggen MD，Bateman MG，Rolfes CD，et al.MRI assessment of pacing induced ventricular dyssynchrony in an isolated human heart［J］.J Magn Reson Imaging，2010，31(2):466-469.

［19］Eggen MD，Swingen CM，Iaizzo PA.Ex vivo diffusion tensor MRI of human hearts:relative effects of specimen decomposition［J］.Magn Reson Med，2012，67(6):1703-1709.

［20］Schuster A，Grünwald I，Chiribiri A，et al.An isolated perfused pig heart model for the development，validation and translation of novel cardiovascular magnetic resonance techniques［J］.J Cardiovasc Magn Reson，2010，12:53.

［21］Iaizzo PA，Hill AJ，Laske TG.Cardiac device testing enhanced by simultaneous imaging modalities:the Visible Heart，fluoroscopy and echocardiography［J］.Expert Rev Med Devices，2008，5(1):51-58.

［22］尹立雪.心腔內(nèi)血液流場及流體力學(xué)狀態(tài)的可視化觀察及量化評價［J/CD］.中華醫(yī)學(xué)超聲雜志(電子版)，2009，6(3):427-431.

［23］Sengupta PP，Khandheria BK，Kofinek J，et al.Left ventricular isovolumic flow sequence during sinus and paced rhythms:new insights from use of high-resolution Doppler and ultrasonic digital particle imaging velocimetry［J］.J Am Coll Cardio l，2007，49:899-908.

［24］尹立雪，李文華，陸景，等.單點雙極選擇性心臟起搏犬左心室腔內(nèi)流場狀態(tài)的超聲觀察［J/CD］.中華醫(yī)學(xué)超聲雜志(電子版)，2010，7(2):167-191.

［25］Yoganathan AP，Chandran KB，Sotiropoulos F.Flow in prosthetic heart valves:state-of-the-art and future directions［J］.Ann Biomed Eng，2005，33(12):1689-1694.

［26］Laske TG，Skadsberg ND，Iaizzo PA.A Novel Ex Vivo Heart Model for the Assessment of Cardiac Pacing Systems［J］.Transactions of the ASME，2005，127:894-898.

［27］Love CJ，Ahlberg SE，Iaizzo PA.Novel visualization of intracardiac pacing lead extractions:method-ologies performed within isolated canine hearts［J］.J Interv Card Electrophysiol，2009，24:27-31.

［28］Lai D，Liu C，Eggen MD，et al.Cardiac source localization by means of a single moving dipole solution during endocardial pacing in an animal model［J］.Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc，2009，29:1778-1780.

［29］Ahlberg SE，Yue AM，Skadsberg ND，et al.Morgan JM.Investigation of pacing site-related changes in global restitution dynamics by noncontact mapping［J］.Europace，2008，10(1):40-45.

［30］Lai D，Liu C，Eggen MD，et al.Localization of endocardial ectopic activity by means of noninvasive endocardial surface current density reconstruction［J］.Phys Med Biol，2011，56(13):4161-4176.

［31］Quill JL，Laske TG，Hill AJ，et al.Direct visualization of transcatheter Pulmonary valve implantation within the Visible Heart a glimpse into the future［J］.Circulation，2007，116:548.

［32］Iaizzo PA.The functional anatomy of human cardiac valves and unique visualization of transcatheter-dlivered valves being deployed［J］.Conf Proc IEEE Enq Med Biol Soc，2009:1098-1099.

［33］Quill JL，Bateman MG，St Louis JL，et al.Edge-to-edge repairs of P2 prolapsed mitral valves in isolated swine hearts［J］.J Heart Valve Dis，2011，20(1):5-12.