李 坤 綜述，郭 偉，王如文審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所全軍胸外科中心，重慶 400042）

約50%的人上皮細(xì)胞腫瘤中能檢測到TP53突變，因此全面闡釋p53的功能是腫瘤學(xué)研究的核心問題之一［1］。在DNA損傷、癌基因活化、核苷酸耗竭和缺氧等多種應(yīng)激因素刺激下，p53穩(wěn)定性增高，并被轉(zhuǎn)錄后修飾作用所激活，從而介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生G1／G2期停滯或凋亡，并參與細(xì)胞衰老、分化、DNA修復(fù)和基因組穩(wěn)定性的維持等過程［1－2］。作為轉(zhuǎn)錄因子，p53可與其下游靶基因啟動(dòng)子的特異性位點(diǎn)結(jié)合，發(fā)揮正調(diào)節(jié)作用，如介導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯的 p21、Gadd45、14-3-3σ和 Reprimo等，以及介 導(dǎo) 細(xì) 胞 凋 亡 的 Bax、Fas、PIG、PERP、Noxa、MCG-10、p53AIP1和PIDD等。此外，p53還能對凋亡抑制因子Bcl-2、IGF-1R和MAP4等發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用［3］。目前已知TP53中的DNA結(jié)合區(qū)發(fā)生突變，是腫瘤異常增殖的重要原因。進(jìn)一步發(fā)掘p53在腫瘤中其他作用機(jī)制及其相關(guān)下游信號分子可能會對腫瘤的治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

野生型 p53 誘 導(dǎo) 基 因 1（wild-type p53-induced gene 1，WIG-1）又被稱為PAG608或ZMAT3，是受p53直接調(diào)控的下游靶基因［3］。WIG-1基因定位于人類3號染色體長臂的26.3～27.0區(qū)（3q26.3～27.0）［3］；其開放閱讀框（ORF）編碼的蛋白包括兩種不同的轉(zhuǎn)錄本，分別含288或289個(gè)氨基酸；其3′非翻譯區(qū)（3′UTR）較長，并含有3個(gè)PolyA位點(diǎn)。WIG-1蛋白相對分子質(zhì)量為32×103，主要定位于胞核，也可表達(dá)于胞漿［4－5］，在成人的腦組織中高表達(dá)，腎和睪丸組織中中度表達(dá)；而在胎兒的腦、心臟、胰腺、腎上腺、肝和小腸組織中未檢測到表達(dá)［5］。WIG-1蛋白含有3個(gè)C2H2型鋅指結(jié)構(gòu)，鋅指間存在特殊的空間結(jié)構(gòu)，使 WIG-1蛋白對各種長度的雙鏈RNA（double-stranded RNA，dsRNA），以及 miRNA樣 RNA（miRNA-like RNA）具有高度的親和力［6］。

1 WIG-1的結(jié)構(gòu)和功能

WIG-1蛋白最顯著的特點(diǎn)是其含有3個(gè)C2H2型鋅指結(jié)構(gòu)，該鋅指結(jié)構(gòu)在從魚到人的多個(gè)物種間高度保守［7］。C2H2型鋅指蛋白（Cys2His2zinc finger proteins）的主要功能是識別特定的DNA片段，也可結(jié)合dsRNA、單鏈RNA（single-stranded RNA，ssRNA）、DNA-RNA雜合物、miRNA 樣 RNA 和其他蛋白［6］。WIG-1的3個(gè)C2H2型鋅指間連接序列較長（54～75個(gè)氨基酸），鋅指內(nèi)組氨酸間距較寬（5個(gè)氨基酸），其空間構(gòu)型與JAZ和dsRBP-Zfa相似，具有典型的dsRNA結(jié)合蛋白的特點(diǎn)［3］。外源性WIG-1主要通過鋅指1和鋅指2與長鏈（50～100bp）dsRNA的5′突出部相結(jié)合，還可與短鏈（21bp）dsRNA（如siRNA和miRNA樣dsRNA）的3′突出部相結(jié)合，這說明WIG-1對各種長度的dsRNA均有高度的親和力［6］，并可能參與dsRNA和miRNA介導(dǎo)的調(diào)控作用。WIG-1能通過RNA依賴的方式與RHA和hnRNP A2／B1相互作用形成蛋白-RNA復(fù)合物，并參與 mRNA的加工和翻譯［8］。WIG-1也是一種ARE結(jié)合蛋白（ARE-binding protein，AUBP），可調(diào)節(jié)包括TP53在內(nèi)的靶mRNA的穩(wěn)定性。AREs介導(dǎo)的調(diào)控作用發(fā)生在胞漿，而WIG-1主要定位在胞核，并可在胞核和胞漿間穿梭，這與另一種AUBP-HuR相似［4］。因此 WIG-1可能還具有mRNA運(yùn)輸、加工和剪接等與HuR相似的胞核功能。

2 WIG-1表達(dá)的調(diào)控

WIG-1是受p53直接調(diào)控的靶基因，其誘導(dǎo)上調(diào)具有wtp53依賴性，但可能還存在其他多樣化的調(diào)節(jié)方式。

1997年，Israeli等［9］以LTR6細(xì)胞作為研究對象，尋找受p53調(diào)節(jié)的下游靶因子。LTR6細(xì)胞來源于p53缺陷的小鼠髓樣白血病M1細(xì)胞，由M1細(xì)胞穩(wěn)定轉(zhuǎn)染溫度敏感性p53突變體p53val135形成。其特點(diǎn)是，在37℃條件下，p53val135蛋白主要表現(xiàn)為突變型，不具備wt－p53的生物學(xué)活性。當(dāng)溫度降至32℃時(shí)，p53val135蛋白可恢復(fù)wt－p53構(gòu)象，并引起大量wt-p53依賴的細(xì)胞凋亡。Israeli等［9］分別提取經(jīng)32℃降溫培養(yǎng)和37℃正常培養(yǎng)的LTR6細(xì)胞的RNA進(jìn)行比較，通過差異顯示實(shí)驗(yàn)獲得3種表達(dá)明顯增高的轉(zhuǎn)錄物，WIG-1即是其中之一。

WIG-1對p53活性改變的反應(yīng)迅速、持久而靈敏。p53活化2h后，WIG-1表達(dá)即接近最大值；活化16h后，WIG-1表達(dá)仍明顯增高；活化4h后，WIG-1表達(dá)可增高10～20倍［9］。這些現(xiàn)象提示W(wǎng)IG-1可能是受p53直接調(diào)控的靶因子。Wilhelm等［10］對小鼠 WIG-1mRNA的部分啟動(dòng)子序列進(jìn)行克隆，通過凝膠電泳遷移率轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)（EMSA）發(fā)現(xiàn)3個(gè)潛在的p53結(jié)合位點(diǎn)，并進(jìn)一步通過熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證實(shí)其中2個(gè)位點(diǎn)可與p53結(jié)合形成DNA－蛋白復(fù)合物，并驅(qū)動(dòng)p53依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，說明WIG-1確實(shí)是p53的直接靶基因。

組織和細(xì)胞中WIG-1雖存在一定程度的固有表達(dá)，但其誘導(dǎo)上調(diào)需依賴具有正常功能的p53。多種p53val135細(xì)胞株（LTR6、C16、DP16）和p53沉默的 H1299細(xì)胞須經(jīng)p53活化或質(zhì)粒轉(zhuǎn)染方能誘導(dǎo) WIG-1表達(dá)［9］；電離輻射后wt-p53小鼠胸腺組織中WIG-1mRNA含量較輻射前增高數(shù)倍，而p53敲除小鼠胸腺組織中 WIG-1mRNA含量輻射前后未見明顯改變［9］；表達(dá)wt－p53的HCT116和LoVo細(xì)胞經(jīng)X射線輻射后WIG-1表達(dá)明顯增高，而表達(dá)wt－p53的DLD1細(xì)胞 WIG-1表達(dá)輻射前后未見明顯改變［5］。

p53是WIG-1目前已證實(shí)，而非惟一的轉(zhuǎn)錄激活因子?！癙scan”數(shù)據(jù)庫分析顯示，WIG-1的啟動(dòng)子序列可能存在多種轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)，如誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分化為肌細(xì)胞的Myf5；特異性表達(dá)于中樞神經(jīng)5-HT系統(tǒng)并與某些精神疾病密切相關(guān)的FEV；誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞分化并與造血系統(tǒng)惡性腫瘤密切相關(guān)的SPI1和HLF；促進(jìn)精子發(fā)生的Spz1；維持胚胎干細(xì)胞自我更新和多向分化潛能的Sox2和Pou5f1；以及光感受器的特異性核受體Nr2e3等。這些轉(zhuǎn)錄因子廣泛分布于肌肉、腦、晶狀體、睪丸等器官組織以及造血細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞等，均可能誘導(dǎo) WIG-1表達(dá)上調(diào)［11］。因此p53可能并非WIG-1惟一的上游轉(zhuǎn)錄因子，腦可能也并非 WIG－1惟一高表達(dá)的器官。值得注意的是，上述潛在的轉(zhuǎn)錄因子中，Spz1、Pou5f1和SPI1具有促進(jìn)細(xì)胞生長和（或）腫瘤發(fā)生的作用；而Pou5f1和Sox2則是胚胎干細(xì)胞存活的關(guān)鍵因子。因此各種環(huán)境狀態(tài)下的細(xì)胞均有可能發(fā)生WIG-1表達(dá)上調(diào)，而非僅限于生長抑制狀態(tài)?！癙antherdb”數(shù)據(jù)庫（http：／／www.pantherdb.org／）分析顯示，WIG-1可能參與多種信號通路，除了缺氧應(yīng)激、凋亡和p53反饋環(huán)等p53相關(guān)通路外，還包括Interleukin、Insulin／IGF 蛋白激酶 B、TGF-β、PI3 激酶、PDGF、Ras、Toll受體、Wnt以及炎癥趨化因子／細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)等通路［11］。進(jìn)一步說明，p53對 WIG-1的誘導(dǎo)作用固然確切和重要，但WIG-1可能還存在其他多樣化的調(diào)節(jié)方式。

3 WIG-1對p53的作用

WIG-1可通過作用于p53mRNA 3′UTR的AU富集元件（AU-rich elements，AREs），對p53發(fā)揮正反饋調(diào)節(jié)作用。

Asanuma等［12］采用siRNA抑制 U2OS等細(xì)胞中 WIG-1的表達(dá)后，發(fā)現(xiàn)p53表達(dá)降低；使用化療藥物對p53進(jìn)行活化后，其表達(dá)仍低于對照組。p53的下游因子p21表達(dá)也顯著降低。反之，U2OS細(xì)胞中瞬時(shí)轉(zhuǎn)染外源性WIG-1可使p53表達(dá)提高80%以上［4］。抑制大鼠神經(jīng)元中WIG-1的表達(dá)可減弱甲基苯丙胺介導(dǎo)的p53依賴的細(xì)胞死亡。以上研究提示，WIG-1可能對p53及其相關(guān)生物學(xué)效應(yīng)起正反饋調(diào)節(jié)作用。進(jìn)一步研究顯示，WIG-1是一種AUBP，它可通過結(jié)合AREs增強(qiáng)p53mRNA的穩(wěn)定性，并促進(jìn)p53蛋白的合成。

AREs通常位于某些表達(dá)需要精細(xì)調(diào)節(jié)的，特別是與細(xì)胞周期密切相關(guān)的 mRNA（如c-myc、c-fos、c-jun、p53和p21等）的3′非翻譯區(qū)（3′UTR），其中含有AUUUA序列或U富集區(qū)（U-rich region）。某些蛋白可直接作用于AREs，通過調(diào)控靶mRNA的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性，參與胚胎發(fā)育以及腫瘤、慢性炎癥和自身免疫性疾病等病理過程［13］。p53mRNA的3′UTR含有1段U富集區(qū)（18個(gè)連續(xù)的尿嘧啶）和1段額外的AUUUA序列。大多數(shù)蛋白與靶mRNA的AREs結(jié)合后，對靶mRNA的表達(dá)起負(fù)調(diào)節(jié)作用，但也有少數(shù)蛋白對靶mRNA的表達(dá)起正調(diào)節(jié)作用，WIG-1屬于后者。WIG-1蛋白與p53 mRNA 3′UTR的U富集區(qū)結(jié)合后，可阻止p53mRNA的脫腺苷化，防止其降解。這一穩(wěn)定作用可使p53蛋白表達(dá)上調(diào)，并增強(qiáng)p53對DNA損傷的應(yīng)激反應(yīng)，從而對p53發(fā)揮正反饋調(diào)節(jié)作用［4］。

研究認(rèn)為WIG-1可能通過相同機(jī)制對其他攜帶AREs的mRNA發(fā)揮調(diào)控作用。如果這一猜測正確，將揭示一大批通過WIG-1介導(dǎo)的受p53調(diào)節(jié)的下游基因［13］。目前，已發(fā)現(xiàn)3 275個(gè)攜帶AREs的人蛋白編碼基因，約占人蛋白編碼基因總數(shù)的16%，其中有711個(gè)已被實(shí)驗(yàn)證實(shí)是AUBP的靶基因，還建立了專用于查找mRNA中AREs的數(shù)據(jù)庫“AREsite”［14］。

4 WIG-1與腫瘤

WIG-1與腫瘤的關(guān)系目前尚存在爭議。體外研究表明，轉(zhuǎn)染外源性 WIG-1的Saos-2和HCT116細(xì)胞集落形成減少16%～50%［3，4，6］，說明 WIG-1對腫瘤細(xì)胞增殖有一定的抑制作用；而采用siRNA干擾WIG-1表達(dá)同樣對HCT116細(xì)胞增殖有抑制作用［8］。這說明 WIG-1表達(dá)須維持在適當(dāng)?shù)乃?，表達(dá)過度或不足均會對細(xì)胞活力產(chǎn)生影響。有趣的是，WIG-1對細(xì)胞周期分布無明顯影響［3，8］。在各類腫瘤中，WIG-1表達(dá)下調(diào)和上調(diào)均有報(bào)道。如在乳腺浸潤性小葉癌中，WIG-1表達(dá)是正常乳腺的79%［15］。而在肺鱗癌中，WIG-1表達(dá)是正常肺的2.00倍［5］；在乳頭狀甲狀腺癌中，WIG-1表達(dá)是正常甲狀腺的3.36倍（Geoprofiles，GDS1732）；此外，WIG-1所在的染色體區(qū)（3q26.3～27.0）擴(kuò)增頻繁出現(xiàn)在多種腫瘤中，包括頭頸、乳腺、卵巢、前列腺、食管、鼻咽和肺腫瘤以及急性髓樣白血病等，這提示上述部分腫瘤中可能存在 WIG-1上調(diào)。然而，WIG-1所在的染色體區(qū)還含有其他與腫瘤關(guān)系密切的基因，如hTR和BCL6等。因此目前尚不明確WIG-1在部分腫瘤中表達(dá)上調(diào)屬于自發(fā)性還是協(xié)同性。此外，已如上述，多種潛在的上游轉(zhuǎn)錄因子均可對 WIG-1發(fā)揮調(diào)控作用，其中有抑癌因子，也有促癌因子。因此作為p53的直接下游靶基因，目前卻難以將WIG-1明確的定義為抑癌或促癌因子。

5 WIG-1與干細(xì)胞

WIG-1在干細(xì)胞中表達(dá)增高，并對維持干細(xì)胞自我更新和多向分化潛能起重要作用。

多項(xiàng)基因表達(dá)譜研究表明，WIG-1可能對干細(xì)胞性的維持起重要作用。在小鼠胚胎干細(xì)胞（ESCs）、神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）和造血干細(xì)胞（HSCs）中，WIG-1表達(dá)均高于其各自對應(yīng)的分化細(xì)胞［16］。另有研究顯示，小鼠 HSCs中Bmi-1的缺失伴隨著WIG-1的上調(diào)。Bmi-1是維持HSCs自我更新能力的重要因子，Bmi-1缺失的成年小鼠失去造血功能［17］，WIG-1上調(diào)可能對HSCs失活起促進(jìn)作用，也可能是Bmi-1缺失后的代償機(jī)制。在紅細(xì)胞成熟過程中，WIG-1表達(dá)下調(diào)［18］。而在生殖細(xì)胞中，WIG-1可能受生長因子的誘導(dǎo)。如在精原干細(xì)胞（SSCs）中，WIG-1可在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞來源的神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）的刺激下上調(diào)，而GDNF是抑制SSCs分化并維持其自我更新能力的重要生長因子［19］；從卵泡中分離出的卵丘-卵母細(xì)胞復(fù)合體（COCs）經(jīng)人絨毛膜促性腺激素（HCG）處理后，其WIG-1表達(dá)上調(diào)［20］?；蛐酒芯匡@示，未受精的卵母細(xì)胞至E4.5胚胎的 WIG-1表達(dá)維持在一定水平并輕度上調(diào)［21］；植入前期的胚胎可檢測到 WIG-1表達(dá)［22］。Chia等［23］發(fā)現(xiàn)，使用短發(fā)夾RNA（shRNA）進(jìn)行 WIG-1敲除的hESCs，其干細(xì)胞表型減弱。此外，已如前述，Pou5f1和Sox2這兩個(gè)ESCs的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，也是WIG-1的潛在調(diào)控因子；且WIG-1可能參與多種與ESCs發(fā)育相關(guān)的信號通路。以上研究均表明，WIG-1對干細(xì)胞功能的維持起著重要作用。

6 WIG-1研究展望

隨著對p53研究的深入，其相關(guān)信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)被進(jìn)一步發(fā)掘。目前認(rèn)為，除了介導(dǎo)應(yīng)激引起的細(xì)胞周期阻滯和凋亡，p53還參與其他多種生理和病理過程，如自噬、免疫、代謝、衰老、生殖、DNA修復(fù)、干細(xì)胞調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、缺血再灌注損傷和抑制血管生成等，而基礎(chǔ)水平的p53有助于細(xì)胞存活［1，2，24］。其中的部分研究結(jié)果與過去的觀點(diǎn)迥異甚至矛盾，這說明對p53的了解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足。WIG-1是一種受p53直接調(diào)控的AUBP，其下游蘊(yùn)藏著大量潛在的功能各異的靶基因，這將為闡釋p53生物學(xué)功能的多樣性開辟新的途徑。例如，攜帶AREs的蛋白編碼基因中包括大量生長促進(jìn)因子（如cyclins、c-Jun、c-Fos和c-Myc）［25］，可能解釋為何細(xì)胞周期阻滯和促進(jìn)凋亡并非p53的絕對調(diào)控方式的原因。然而，目前對WIG-1的認(rèn)識還處于起始階段，對WIG-1的生物學(xué)功能及其相應(yīng)的信號傳導(dǎo)途徑所知甚微，多數(shù)含WIG-1的基因芯片的研究結(jié)果尚須后續(xù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，其在腫瘤和干細(xì)胞中的作用機(jī)制更有待于進(jìn)一步明確。WIG-1在真核生物中高度保守，其研究將有助于探索細(xì)胞生理和病理過程中的普遍規(guī)律?？傊?，相信WIG-1能帶來更多激動(dòng)人心的發(fā)現(xiàn)。

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