陳荔，滕皋軍

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210009)

原發(fā)性肝癌(primary hepatocellular carcinoma，PHC)是惡性程度最高的腫瘤之一，在男性，全球的發(fā)病率位于惡性腫瘤的第5位，死亡率居惡性腫瘤的第2位;在女性，其全球的發(fā)病率位于惡性腫瘤的第7位，死亡率居惡性腫瘤的第6位。全球每年新發(fā)肝癌病例約75萬人，每年約有70萬人死于肝癌，其中我國占半數(shù)以上［1-2］。肝癌患者的預(yù)后較差，未予治療的肝癌中位生存期僅不到半年［3-4］。肝切除術(shù)及肝移植是有效的治療手段，但是僅不到20%的患者能夠接受手術(shù)治療［5］。對于不能接受手術(shù)治療的患者而言，肝動脈灌注化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization，TACE)是一種安全有效的治療方式［6-7］。臨床試驗及Meta分析均顯示TACE與最好的支持治療相比，能顯著提高患者的生存期［5，8-9］。雖然 TACE有很好的抗腫瘤療效，但是相對于保守治療而言，會導(dǎo)致更多的并發(fā)癥。肝功能損傷的發(fā)生率在22.4%～66.7%之間，是TACE術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一［10-12］。雖然大多數(shù)患者的肝功能損傷是暫時的，然而，一些嚴(yán)重的肝功能損傷患者會出現(xiàn)黃疸、腹水，甚至肝性腦病，更嚴(yán)重的病例會發(fā)生急性肝功能衰竭，甚至死亡［10-11］。這些并發(fā)癥限制了TACE的廣泛應(yīng)用。而現(xiàn)有的大多數(shù)已發(fā)表的文章更多地關(guān)注TACE對腫瘤患者生存期的影響，反而忽略了安全性問題［8，13］。因而我們有必要了解TACE手術(shù)相關(guān)的肝功能損傷，從而能夠更好地減輕手術(shù)對肝功能的損傷。

1 實驗室檢查

肝癌患者TACE術(shù)后導(dǎo)致肝功能損傷的主要實驗室檢查變化為:(1)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)在TACE術(shù)后1～3 d顯著升高，1周后開始下降，2～3周恢復(fù)到術(shù)前水平。ALT主要存在于肝細(xì)胞的胞漿中，肝內(nèi)ALT的含量約為血液中的100倍，當(dāng)有1%肝細(xì)胞壞死的時候，胞漿內(nèi)釋放的酶可使血清ALT增加1倍，因此ALT被認(rèn)為是肝細(xì)胞的特異性酶。如果ALT和AST同時升高，則提示肝細(xì)胞存在損傷，其增高程度大致與肝細(xì)胞的損傷嚴(yán)重程度成正比。(2)總膽紅素(TBIL)和直接膽紅素(DBIL)在24 h左右開始升高，10～14 d達(dá)到高峰值，在30 d左右時恢復(fù)到術(shù)前水平［12］。肝臟是膽紅素代謝和生成的主要器官。TACE能夠引起肝細(xì)胞的腫脹、壞死等，這些變化會引起肝內(nèi)毛細(xì)血管和膽管的通透性增加，TBIL和DBIL易于從肝細(xì)胞和毛細(xì)膽管內(nèi)流入到血液中。(3)血清堿性磷酸酶(AKP)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)術(shù)后1～3 d輕度上升，18 d左右達(dá)最高水平，以后逐漸恢復(fù)，1個月后達(dá)治療前水平。Caturelli等［14］認(rèn)為TACE引起的肝功能損害大多為暫時的，在Child-pugh A和B級，并且沒有門靜脈瘤栓的肝癌患者，TACE術(shù)后肝功能的損害一般可在2～3周內(nèi)恢復(fù)至術(shù)前水平。Sacco等［15］的研究表明對于存在肝硬化的患者，在接受TACE治療后，AST、ALT同樣會升高，但是這些損傷也將會在TACE術(shù)后10 d左右恢復(fù)正常。TACE對肝功能的損害，部分是難以恢復(fù)的。Buijs等［10］研究顯示:肝癌患者經(jīng)多次 TACE治療，初次介入治療后6個月、1年，ALT高于正常值5倍者分別占10%、18%，AST高于正常值5倍者分別占15%、18%，膽紅素高于正常值5倍者分別占10%、22%，白蛋白低于20 g·L-1者分別占10%、19%。

2 發(fā)生機(jī)制

肝臟的血液供應(yīng)25% ～30%來自肝動脈，另70% ～75%來自門靜脈，肝動脈血含氧量較高，但由于血流較少，只能供給肝臟所需氧量的50%，門靜脈供氧50%［16］。肝動脈及門靜脈進(jìn)入肝后反復(fù)分支，在肝小葉周圍形成小葉間動脈及小葉間靜脈，都終于肝血竇。當(dāng)肝動脈血流受阻時，門靜脈血流可以代償性增加，能夠維持肝臟的正常功能。原發(fā)性肝癌腫瘤組織的血供有90%～95%由肝動脈提供，因此在TACE術(shù)后，一方面可以阻斷或減少腫瘤的主要供血，另一方面可以保證正常的肝臟組織不會受到嚴(yán)重影響。然而盡管如此，TACE仍不可避免地引起部分患者的肝功能異常，其機(jī)制如下:(1)化療藥物的作用?；熕幬锏亩拘源蠖x擇性差，大部分化療藥物進(jìn)入腫瘤病灶內(nèi)，但仍有一部分流入正常肝組織內(nèi)，在殺傷腫瘤的同時，不可避免地?fù)p傷正常肝組織。(2)TACE術(shù)后肝組織缺血、缺氧。正常肝細(xì)胞的血供雖然主要來自門靜脈，但肝細(xì)胞代謝所需要的氧則一半來自肝動脈，碘化油沉積于無癌區(qū)的小動脈和毛細(xì)血管，引起肝組織的缺血、缺氧，導(dǎo)致肝功能受損［17］。而缺氧又使得肝組織產(chǎn)生大量的自由基，激活溶酶體系統(tǒng)，并且能夠?qū)е赂渭?xì)胞的ATP酶功能障礙，細(xì)胞膜出現(xiàn)溶解斷裂，對化學(xué)毒性耐受性降低，又將進(jìn)一步損傷肝功能［6］。

3 危險因素

據(jù)文獻(xiàn)報道，肝癌TACE引起肝功能損害的可能相關(guān)因素有:門靜脈栓塞、乙肝、肝硬化、動脈-門靜脈瘺、多次介入造成的肝動脈閉塞等等［18］。Chung等［19］報告的20例TACE后不可逆肝功能惡化的患者中，12例有門脈主干或左右分支阻塞;肝功能Child B級11例，C級3例，在6例A級的病人中，5例有門脈主干阻塞，另1例使用了40 ml碘化油。Jeon等［20］報道:對377例患者共行632次TACE，有76例(12%)發(fā)生肝功能衰竭，并發(fā)現(xiàn)術(shù)前肝功能差及門靜脈癌栓是主要的危險因素。

3.1 門靜脈癌栓

TACE后引起肝功能惡化最常見、最主要的原因是門靜脈閉塞。其原因為肝動脈栓塞后，肝臟主要靠門靜脈供血。若合并門脈癌栓，則肝臟供血顯著減少，誘發(fā)肝功能損傷。肝癌患者門靜脈系統(tǒng)癌栓形成和侵犯發(fā)生率可高達(dá)30%［21］。當(dāng)門脈主干癌栓形成時，無側(cè)支循環(huán)形成是動脈栓塞禁忌證;門脈左或右干癌栓不伴動靜脈瘺時，可行超選擇供血動脈內(nèi)栓塞，不適于用明膠海綿顆粒、鋼圈等栓塞劑作主干栓塞，可采用較溫和的碘油化療藥物乳化劑栓塞。門脈二級分支癌栓可行常規(guī)栓塞。Luo等［22］研究發(fā)現(xiàn)，伴有門靜脈癌栓的患者行TACE及保守治療后的3、6、12及24個月的生存率分別為85.6%、56.4%、30.9%、9.2%和63.6%、28%、3.8%、0%。有門脈主干或左右支癌栓患者TACE后肝功能損傷特點為:(1)肝功能損害較重。有癌栓者TACE術(shù)后不但Child評分顯著升高，且部分患者肝功能分級有改變。(2)有癌栓患者肝功能損害后恢復(fù)較慢，術(shù)后3 d～2周肝功能損害最為明顯，雖然經(jīng)過保護(hù)肝細(xì)胞治療4周后肝功能明顯恢復(fù)，但短時間內(nèi)仍然難達(dá)到術(shù)前水平［23］。

3.2 乙肝

TACE后乙肝病毒在肝內(nèi)的復(fù)制對肝功能的損害也應(yīng)引起重視。在發(fā)展中國家，有60%的肝癌患者為HBV感染者［1］。伴有慢性乙型病毒性肝炎的肝癌患者接受全身化療后，乙肝病毒復(fù)制的概率為19% ～55%［24］。而TACE治療與全身化療相比得出的結(jié)論是一致的，乙型肝炎病毒的復(fù)制不僅影響腫瘤的治療，甚至可能直接導(dǎo)致肝衰竭［25-26］。Lao等［27］報道，對172例患有乙肝的肝癌患者行TACE治療，有14.5%的患者術(shù)后乙肝病毒發(fā)生復(fù)制，術(shù)后30～90 d復(fù)查肝功能，發(fā)現(xiàn)病毒發(fā)生復(fù)制組、病毒水平保持不變組及病毒水平下降組分別有12.1%、5.9%和4.7%的患者發(fā)生肝功能明顯異常。

3.3 肝硬化

PHC常常伴有肝硬化，發(fā)生率高達(dá)70% ～90%，基礎(chǔ)肝功能往往較差。肝功能的好壞與術(shù)后肝衰竭的發(fā)生率及療效密切相關(guān)，肝功能越差，術(shù)后肝衰竭的發(fā)生率越高，生存期越短。在Child A級和B級肝硬化的肝癌病人中，TACE后的肝功能損害加重可在4～6周內(nèi)完全消失，如果是嚴(yán)重的肝功能儲備受損(Child C級)的病人可出現(xiàn)不可逆的肝功能惡化，甚至還會出現(xiàn)急性肝衰竭，并且TACE手術(shù)本身也可導(dǎo)致或加重肝硬化。Sacco等［15］報道，伴有肝硬化的肝癌患者在TACE術(shù)后5～7 d Child評分從5.62±1.12上升到6.11±1.57，術(shù)后4月又下降至5.81±0.73。ALT、凝血酶原時間和膽紅素水平在術(shù)后24 h明顯升高，5～7 d后逐漸下降至正常。

3.4 動脈-門靜脈瘺

合并動脈-門靜脈瘺的患者，栓塞劑易通過瘺口進(jìn)入門靜脈，栓塞正常的肝組織，引起肝組織缺血、缺氧，使肝功能急劇損害。此外，彌漫性肝癌患者由于栓塞范圍較大，對肝功能損害更明顯，越近主干栓塞，受累肝臟范圍越大，肝功能損傷越大;反復(fù)多次進(jìn)行TACE也會對肝臟造成不可逆的損害，引起進(jìn)行性肝臟萎縮，有導(dǎo)致或加重肝硬化程度的作用，導(dǎo)致肝臟儲備功能的下降甚至出現(xiàn)急性肝功能衰竭［28］。Yau等［29］研究發(fā)現(xiàn)，70歲以下的患者TACE術(shù)后發(fā)生肝功能異常的概率明顯高于70歲以上的患者(21%vs 11%，P＜0.01)。

4 預(yù)后及預(yù)防

TACE術(shù)后大多數(shù)肝功能損害是可逆的。但如在肝功能儲備受損、肝癌合并門靜脈癌栓、彌漫性肝癌或合并肝硬化等情況下行TACE術(shù)，或者碘油用量過大時，極易出現(xiàn)肝功能衰竭甚至危及患者生命。肝功能對原發(fā)性肝癌患者介入治療預(yù)后有很大影響，肝功能正常者預(yù)后好［30］。因此在行TACE手術(shù)治療時，保護(hù)和改善肝臟功能顯得尤為重要，在行TACE前后應(yīng)注意以下幾點:(1)把握好TACE的禁忌證。門靜脈主干癌栓且無側(cè)支循環(huán)形成者、肝臟腫塊體積占肝臟體積4/5以上者、肝功能B級合并嚴(yán)重黃疸者不宜行介入治療。對于重度肝功能損害以及Child-Pugh C級或門靜脈左右分支完全阻塞者應(yīng)視為相對禁忌證。(2)盡量采取超選擇插管，應(yīng)盡量將導(dǎo)管超選擇至供應(yīng)腫瘤的肝葉或肝段動脈，使碘油能夠完全地充填在腫瘤病灶內(nèi)，盡量減少對正常肝血管的栓塞。這樣在保證了TACE療效的同時，又最大限度地保護(hù)了正常肝臟，有利于提高肝癌患者的生存期。Matsui等［31］對100例伴有肝硬化的肝癌患者采用亞肝段動脈栓塞，術(shù)后1、4年局部復(fù)發(fā)率分別為18%、33%。這其中82例Child A級或B級的患者1、4年生存率分別為100%、67%，并且無一例肝功能衰竭。Golfieri等［32］研究發(fā)現(xiàn):采用超選擇插管行TACE能更徹底地引起腫瘤的壞死(75.1%vs 52.8%，P ＜0.002)。Hsu等［33］報道，對于肝功能Child A級能手術(shù)的患者，超選擇性TACE與手術(shù)切除有相仿的1、3、5年生存率。(3)避免大劑量使用化療藥物。Lu等［11］根據(jù)TACE術(shù)中化療藥物的使用劑量分為小劑量與常規(guī)劑量兩組，發(fā)現(xiàn)兩組之間的累積生存率沒有顯著差異，但是常規(guī)劑量組更容易引起持久、嚴(yán)重的肝功能損害。(4)碘油量應(yīng)適宜。碘化油進(jìn)行肝動脈栓塞時，雖大部分會沉積于腫瘤組織內(nèi)，但是少部分仍會進(jìn)入到正常的肝組織。因此必須嚴(yán)格控制術(shù)中碘化油的注射速度及劑量，以避免不必要的肝功能損害和造成嚴(yán)重并發(fā)癥。(5)術(shù)前及術(shù)后給予積極有效的保肝治療。(6)重復(fù)治療間隔時間和聯(lián)合治療方法應(yīng)恰當(dāng)。當(dāng)再次行介入治療時，應(yīng)根據(jù)患者肝功能、AFP的情況以及碘油的存留狀況而定，這樣既可控制腫瘤的生長，又可有效保護(hù)患者的肝功能，提高患者生存質(zhì)量，可以考慮聯(lián)合其他治療方式。門脈癌栓的PHC患者TACE后肝功能恢復(fù)需要較長時間，因此建議第2次TACE的間隔時間應(yīng)延長。

5 總 結(jié)

關(guān)于TACE療效的文章國內(nèi)外有大量報道，但是TACE術(shù)后肝功能損傷的報道并不多見，尤其缺乏相關(guān)的前瞻性隨機(jī)對照研究。為了能夠更好地減輕TACE對肝功能的損傷，需要我們掌握好適應(yīng)證，盡量超選擇，控制碘油和化療藥物的用量，最好能夠進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照研究證明哪些是減輕TACE術(shù)后肝功能影響的有效方法。此外還要求我們不斷地開拓新領(lǐng)域、新材料、新療法，為患者帶來更大的益處。

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