馬瑜 岑劍暉 馮文莉

廣譜抗生素在治療復(fù)雜性混合感染中發(fā)揮了重大作用，最大可能地保障抗感染治療的最佳時(shí)機(jī)和效果。但在多數(shù)情況下，由于其對(duì)非致病菌不加區(qū)別地加以殺傷，致使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性并迅速蔓延，甚至還出現(xiàn)了一系列“菌群失調(diào)癥”。

近來(lái)抗生素“降階梯治療(de-escalation therapy)”日益受到重視，即在感染起始使用足夠的廣譜抗生素，以覆蓋所有可能的致病菌，待細(xì)菌培養(yǎng)、藥敏結(jié)果出來(lái)后，再有針對(duì)性地?fù)Q用窄譜抗生素，此種治療方案便稱(chēng)之為降階梯治療［1］。降階梯療法的應(yīng)用關(guān)鍵就是窄譜抗生素的應(yīng)用，為了能在工作中更好地掌握藥物的運(yùn)用，本文就窄譜抗生素的相關(guān)應(yīng)用作歸納總結(jié)如下。

1 以革蘭陰性菌(G-)為靶向的窄譜抗生素

1.1 頭孢磺啶鈉 頭孢磺啶鈉是銅綠假單胞菌(G-菌)有專(zhuān)屬抗菌活性的窄譜抗菌藥，臨床主要用于治療銅綠假單胞菌感染所致病:囊性纖維化、敗血病、軟組織感染、尿道感染、骨髓炎等。臨床實(shí)踐過(guò)程中，對(duì)于銅綠假單胞菌感染選用頭孢磺啶+氨基糖苷類(lèi)藥物聯(lián)合用藥的治療方案可獲得令人滿意的治療效果。頭孢磺啶有較好的耐受性，毒性小。臨床報(bào)道該藥的不良反應(yīng)主要是由于給藥速度過(guò)快引起，主要包括為惡心、嘔吐、偶見(jiàn)腹瀉、皮疹、發(fā)熱、瘙癢［2］。

1.2 單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi) 氨曲南是國(guó)內(nèi)惟一應(yīng)用于臨床的單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，商品名:菌克單。是專(zhuān)一針對(duì)革蘭陰性需氧菌的窄譜抗生素(包括銅綠假單胞菌)，對(duì)革蘭陽(yáng)性與厭氧菌幾無(wú)作用。氨曲南不可與甲硝唑聯(lián)用，主要副反應(yīng)為皮疹等變態(tài)反應(yīng)與腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀，偶見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及造血系統(tǒng)損害［3］。

2 以革蘭陽(yáng)性菌(G+)為靶向的窄譜抗生素

目前抗G+的窄譜抗生素主要分為:糖肽類(lèi)抗生素、惡唑烷酮類(lèi)、環(huán)脂肽類(lèi)、鏈陽(yáng)菌素類(lèi)、酮內(nèi)酯類(lèi)，主要針對(duì)當(dāng)前臨床上常見(jiàn)的難治的G+菌，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌(VISA)、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)和耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)有效［4］。

2.1 糖肽類(lèi)抗生素 糖肽類(lèi)抗生素是公認(rèn)的對(duì)革蘭陽(yáng)性菌具有良好抗菌作用的抗生素。萬(wàn)古霉素/去甲基萬(wàn)古霉素、替考拉寧是目前臨床僅有的兩種糖肽類(lèi)抗生素，可有效治療臨床多重耐藥革蘭陽(yáng)性菌引起的感染［5］。萬(wàn)古霉素與替考拉寧的抗菌機(jī)制相近，對(duì)MRSA、MRSE引起的感染有很好的療效，萬(wàn)古霉素對(duì)腸球菌較替考拉寧敏感，替考拉寧的腎毒性較萬(wàn)古霉素小，也極少發(fā)生“紅人綜合征”。而新一代的糖肽類(lèi)抗生素奧利萬(wàn)星、達(dá)巴萬(wàn)星目前仍處于研究之中。

2.2 惡唑烷酮類(lèi) 利奈唑胺是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的新型惡唑烷酮類(lèi)(oxazolidinone)抗菌藥，已被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。利奈唑胺對(duì)各類(lèi)革蘭陽(yáng)性球菌均具高度抗菌活性，與其他抗菌藥無(wú)交叉耐藥性。利奈唑胺的臨床適應(yīng)證包括:皮膚與軟組織感染、肺炎、VRE和MRSA等各種革蘭陽(yáng)性球菌所致感染、中性粒細(xì)胞減少患者發(fā)生的感染及多重耐藥的分枝桿菌所致結(jié)核病。

利奈唑胺具有單胺氧化酶抑制劑的作用，例如，與腎上腺素類(lèi)藥物同服，可引起可逆性血壓增高。又如，與5-羥色胺(5-HT)聯(lián)合應(yīng)用，應(yīng)注意發(fā)生5-羥色胺綜合征。本品在腎臟及胃腸道以原型、代謝物的形式排泄，不影響肝腎功能，其不良反應(yīng)主要涉及惡心、嘔吐、腹瀉與頭痛，一般停藥后消失。但長(zhǎng)期使用本藥，或超出說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證外用藥時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注患者病情發(fā)展［6］。

2.3 環(huán)脂肽類(lèi) 達(dá)托霉素(daptomycin)是首個(gè)環(huán)脂肽類(lèi)抗生素，對(duì)MRSA、VRE、PRSP均有很好的殺菌效果，殺菌作用速度快且具濃度依賴(lài)性，至今尚未見(jiàn)交叉耐藥菌的報(bào)道，達(dá)托霉素已成為萬(wàn)古霉素的最佳替代品。由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同于已有所有類(lèi)別的抗生素，是近40年來(lái)繼噁唑烷酮類(lèi)抗菌藥后應(yīng)用到臨床的惟一新型抗生素。達(dá)托霉素臨床用于治療由革蘭陽(yáng)性菌引起的復(fù)雜皮膚感染和皮膚結(jié)構(gòu)感染，由金黃色葡萄球菌引起的心臟感染和菌血癥，但本品不用于治療肺炎［7］。

達(dá)托霉素口服的生物利用度較低，一般臨床采用靜脈注射給藥。達(dá)托霉素可產(chǎn)生抗生素后效應(yīng)(PAE)，約為4.8～10.8 h。本品毒副作用小，目前為止還未發(fā)現(xiàn)達(dá)托霉素與其他抗生素有拮抗作用，但與能引起橫紋肌溶解的其他藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)(如:他汀類(lèi))，應(yīng)暫停應(yīng)用其他藥物。

2.4 鏈陽(yáng)菌素類(lèi) 鏈陽(yáng)菌素制劑(Synercid)由化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的2種生物活性成分A和B組成，二者配伍有協(xié)同殺菌作用。Synercid對(duì)革蘭陽(yáng)性(G+)耐藥菌作用強(qiáng)，對(duì)革蘭陰性(G-)菌呈中度活性，對(duì)糞腸球菌無(wú)抗菌作用，其不良反應(yīng)輕微且短暫。臨床上用于治療由耐萬(wàn)古霉素屎腸球菌(VREF)引起的危及生命的嚴(yán)重感染，以及由甲氧西林敏感葡萄球菌(MSSA)和化膿性鏈球菌引起的復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染的治療，或?qū)θf(wàn)古霉素耐藥、過(guò)敏或者不能耐受萬(wàn)古霉素者。Synercid與臨床上使用的多種抗生素不發(fā)生交叉耐藥，同時(shí)是細(xì)胞色素CYP3A4同工酶誘導(dǎo)劑，會(huì)抑制相關(guān)藥物代謝，如:環(huán)孢菌素、咪達(dá)唑侖、特非拉定和硝苯地平等［8］。

2.5 酮內(nèi)酯類(lèi) 酮內(nèi)酯是第3代的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，其代表藥物有泰利霉素。本藥對(duì)肺炎鏈球菌、耐青霉素、耐紅霉素菌株、流感嗜血菌、黏膜炎莫拉菌等有強(qiáng)力活性。臨床主要用于治療呼吸道感染，包括社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、慢性支氣管炎急性加劇(AECB)、急性上頜竇炎(AM8)和扁桃體炎、咽炎等。本藥通過(guò)肝臟代謝，并有一定的肝毒性，肝功能不全患者應(yīng)慎用［9］。

3 討論

我國(guó)是生產(chǎn)和使用抗生素的大國(guó)，由于國(guó)人對(duì)抗生素的“依賴(lài)情結(jié)”，認(rèn)為抗生素是能治百病的靈丹妙藥，但是病原體的耐藥及抗生素的濫用將催生出可怕的“超級(jí)細(xì)菌”。擬在近日出臺(tái)的《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》，從政策層面規(guī)范抗生素的使用是非常有必要的。臨床使用抗生素類(lèi)藥物應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥指征，提倡使用窄譜抗生素，減少?gòu)V譜抗菌藥物的不合理使用或預(yù)防應(yīng)用，確保臨床用藥安全?！敖惦A梯治療法”是控制抗生素濫用問(wèn)題的有效手段，開(kāi)發(fā)針對(duì)特定細(xì)菌的窄譜抗生素是未來(lái)研究的關(guān)鍵。此外，藥劑師的干預(yù)對(duì)于減少抗生素的濫用發(fā)揮了重要的作用，因此努力提高自身的專(zhuān)業(yè)素質(zhì)，指導(dǎo)學(xué)醫(yī)、護(hù)、患者合理用藥將是日后工作中的重點(diǎn)。

［1］顏文杰.重癥感染的降階梯治療.中國(guó)誤診學(xué)雜志，2011，11(22):5295-5296.

［2］劉慶，游莉，劉家健.窄譜抗生素頭孢磺啶鈉的研究進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)藥:抗生素分冊(cè)，2009，30(1):28-33.

［3］次仁德吉，王毅.單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的臨床應(yīng)用與研究動(dòng)向.西藏醫(yī)藥雜志，2005，26(1):34-35.

［4］余志平.窄譜抗生素的應(yīng)用與研發(fā).中國(guó)醫(yī)藥報(bào)，2004，2(17):42-45.

［5］仲偉潭，趙宏陽(yáng)，魏增輝，等.糖肽類(lèi)抗耐藥菌抗生素的研究進(jìn)展. 河北化工，2009，32(6):22-24.

［6］王從容.抗菌新藥-利奈唑胺.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2006，26(5):614-616.

［7］任曉蕾，張海英，李玉珍.環(huán)脂肽類(lèi)抗生素達(dá)托霉素.中國(guó)新藥雜志，2009，12:1075-1077.

［8］張樂(lè)樂(lè)，許激揚(yáng)，陳代杰.鏈陽(yáng)菌素的作用機(jī)制與細(xì)菌耐藥性.世界臨床藥物，2009，11:689-689.

［9］王登旭，王二兵，彭向前.泰利霉素的藥理作用及臨床應(yīng)用.中國(guó)藥物與臨床，2005，5(7):524-525.