杜春波 耿乃志 才振國 陳 磊

（1 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040）

對比劑腎病是（contrast nephropathy，CN）指，使用對比劑后2～3d發(fā)生的，臨床中排除其他因素造成的腎臟損害，以血清肌酐值（Cr）較使用對比劑前上升并超過0.5mg/dL或較基礎(chǔ)值上升＞25%為特征的急性腎功能損害[1-3]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，介入診斷技術(shù)和治療技術(shù)的不斷優(yōu)化，使其已經(jīng)成為臨床醫(yī)師不可缺少的診療、治療手段，同時對比劑的使用亦日趨廣泛。雖然對比劑類型的不斷更新，且在制劑及成分上最大限度減低對腎臟的損害。但在心血管疾病介入治療過程中仍需使用大劑量的對比劑，若患者存在輕度腎功能不全、合并糖尿病、老齡化等多種危險因素，均可使對比劑腎病的發(fā)生率增加。目前，對比劑腎病已成為第3位引起急性腎功能衰竭的致病因素，死亡率高達35%，正逐漸引起臨床醫(yī)師的重視。本文立足于中藥杏丁注射液在治療對比劑腎病方面的機制及現(xiàn)代藥理研究進行簡單論述。

1 發(fā)病機制

CN的發(fā)病機制臨床并不十分明確，大多專家認為是對比劑對腎小管上皮細胞產(chǎn)生直接毒性效應(yīng)，并引起腎臟髓質(zhì)缺血性損傷的可能，是CN的主要發(fā)病機制[4]。

1.1 腎臟血流動力學(xué)改變和腎髓質(zhì)缺氧

在對比劑的使用過程中，首先能引起腎血管短暫擴張、增加腎血流量，隨后即出現(xiàn)腎血管長時間收縮，導(dǎo)致腎血流量減少、腎小球濾過率（GFR）降低、腎髓質(zhì)血流減少，而發(fā)生缺氧缺血性損傷[5]。據(jù)大量臨床試驗及資料記載，總結(jié)其發(fā)生機制如下：使用對比劑后，血漿滲透壓增高，腎血容量增加，產(chǎn)生滲透性利尿，使水鈉及其他電解質(zhì)排泄增加，繼而血容量減少，引起血管緊張素、腎素、血管加壓素、腺苷和內(nèi)皮素等縮血管物質(zhì)釋放增加，腎血管迅速收縮，腎內(nèi)血流重新分布，髓質(zhì)內(nèi)血流銳減，發(fā)生缺氧缺血性損傷[6]。

1.2 腎小管上皮細胞的損害

體外培養(yǎng)腎小管上皮細胞的試驗證實，對比劑能夠引起體外培養(yǎng)的腎小管上皮細胞代謝紊亂、形態(tài)改變及細胞內(nèi)酶的釋放，上述病理改變對腎小管細胞有直接毒性作用[7]。其機制可能與對比劑破壞腎小管內(nèi)上皮細胞結(jié)構(gòu)，出現(xiàn)腎小管細胞碎片、尿內(nèi)蛋白質(zhì)含量異常有關(guān)。另外，對比劑的高滲作用增加了腎臟髓袢升支粗段的轉(zhuǎn)運負荷，使氧量耗增加，持續(xù)的缺血缺氧狀態(tài)進一步加劇了腎小管上皮細胞的壞死[6]。

1.3 氧自由基損傷

機體組織器官缺氧缺血后，氧自由基增加，氧自由基既有細胞毒作用，又能反向引起免疫介導(dǎo)的組織損傷及缺血損傷，通過氧自由基引起的氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)腎小管上皮細胞凋亡，一般情況下凋亡細胞不引起周圍組織的炎性反應(yīng)，可以使再生時所需要的組織構(gòu)架維持原狀，這與對比劑所致急性腎衰竭的可逆性相符合[8]。有學(xué)者認為氧自由基損傷是CN發(fā)生的關(guān)鍵性因素，在諸多發(fā)病機制中居主導(dǎo)地位[9]，動物實驗研究示：給脫水小鼠注射泛影葡胺（高滲對比劑）后，腎皮質(zhì)過氧化物酶和超氧化物歧化酶的活性顯著下降，脂質(zhì)過氧化物活性明顯升高，通過氧化物的介導(dǎo)，產(chǎn)生了持續(xù)性腎功能障礙[10]。

1.4 腎小管阻塞

對比劑還能通過增加尿酸鹽的形成及沉積引起腎小管阻塞，或使Tamm Horsfall（TH）蛋白分泌和沉淀，導(dǎo)致腎小管阻塞，進一步加重對腎小管的損傷[11]。

1.5 免疫因素

在某些CN患者的免疫檢測中，檢出過IgM抗體，部分學(xué)者認為本病可能有免疫機制參與。但也有人持不同觀點，認為對比劑為過敏原，引起了全身過敏反應(yīng)及腎臟的免疫炎性反應(yīng)[12]。

2 杏丁注射液在改善腎功能方面的機制

杏丁注射液（EGb）為銀杏葉第4代提取物針劑型，主要成分有雙嘧達莫、銀杏葉總黃酮（TFG）、銀杏苦內(nèi)酯等?，F(xiàn)代藥理研究表明：杏丁具有擴張動脈血管，抗血栓，抗凝血，抗氧化清除氧自由基，增加缺血組織血流量，抑制LDL氧化修飾，保護血管內(nèi)皮細胞的功能[13]。而研究也發(fā)現(xiàn)EGb很可能通過捕獲氧自由基并抑制氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化而誘發(fā)的細胞凋亡，保護腎小管上皮細胞免受氧化損傷[14]。

2.1 杏丁注射液對腎小管上皮細胞的影響

陳軍寧等[15]在杏丁對過氧化氫誘導(dǎo)腎小管上皮細胞凋亡的抑制作用及其機制試驗中，將人腎小管上皮細胞分成：對照組，H2O2（400μmol/L），杏丁+H2O2組，杏丁組。2組細胞培養(yǎng)至80%～90%匯合時，加入相應(yīng)藥物干預(yù)，采用H2O2誘導(dǎo)腎小管上皮細胞凋亡模型，用細胞生長曲線檢測細胞生長情況、流式細胞儀檢測細胞凋亡率、RT-PCR檢測Survivin mRNA表達。結(jié)果顯示：杏丁可以抑制H2O2誘導(dǎo)的細胞凋亡，降低細胞凋亡率（P＜0.05），增加SurvivinmRNA表達，且呈明顯的濃度依賴性。表明杏丁能明顯減少腎小管上皮細胞凋亡，使其通過上調(diào)腎小管上皮細胞Survivin表達，達到抑制細胞凋亡的效果。

2.2 杏丁注射液對腎臟缺血再灌注損傷的影響

朱家軍等[16]在銀杏葉總黃酮（TFG）對急性腎臟缺血再灌注損傷大鼠的腎保護作用及機制的實驗結(jié)果顯示，未應(yīng)用TFG的大鼠腎臟缺血再灌注后血清肌酐、尿素氮水平明顯升高，并出現(xiàn)腎組織結(jié)構(gòu)明顯異常；應(yīng)用TFG后，血清肌酐和尿素氮水平明顯降低，腎組織病理性損傷顯著降低；隨TFG劑量增加，上述變化更為明顯，呈劑量依賴性。

3 小 結(jié)

杏丁注射液是銀杏葉提取物（EGb）的復(fù)方制劑。既往實驗及臨床報道顯示杏丁注射液對心、腦等組織器官缺血再灌注損傷具有明顯的保護作用。近年杏丁注射液在保護腎臟缺血再灌注損傷及抑制腎小管上皮細胞凋亡等方面的作用亦被各專家學(xué)者所重視 ，雖在對比劑腎病方面臨床應(yīng)用較少，但大量試驗研究為杏丁注射液在該領(lǐng)域的廣泛的應(yīng)用提供可靠的科學(xué)依據(jù)，值得臨床廣泛推廣應(yīng)用。

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