(川北醫(yī)學院第二臨床學院腫瘤醫(yī)院，四川南充 637000)

臨床大約50%的胃癌患者在確診時已喪失根治性手術(shù)的機會，而已接受根治手術(shù)的患者中70%～80%會在2 a內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，對此類患者化療是最主要的治療手段;對于6周期化療后取得有效和穩(wěn)定者，既往的治療模式為觀察隨訪或最佳支持治療，患者生存期均較短。近年來，維持化療逐漸用于非小細胞肺癌、白血病等疾病的治療，并取得較好的效果。2008年1月～2010年1月，我們將卡培他濱用于22例胃癌患者的維持化療中，效果滿意?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對象為44例經(jīng)6周期全身化療后取得緩解和穩(wěn)定的胃癌患者，男24例，女20例;年齡26～70歲。均經(jīng)病理檢查證實診斷，其中無手術(shù)指征的晚期胃癌患者17例、手術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的胃癌患者27例，化療方案分別為DCF(多西紫杉醇+順鉑+5-Fu)、ECF(表柔比星+順鉑+5-Fu)、FP(5-Fu+順鉑)、5-Fu+奧沙利鉑、S1+順鉑;全身化療結(jié)束后1個月療效判定為完全緩解(CR)2例、部份緩解(PR)20例、穩(wěn)定(SD)22例，東方協(xié)作腫瘤組織(ECOG)評分為0～2分，基線評估手段為CT、胃鏡。將44例患者隨機分為維持化療組和對照組各22例，其一般資料和病情具有可比性。

1.2 治療方法 兩組全身化療結(jié)束后均予常規(guī)對癥支持治療。在此基礎(chǔ)上維持化療組口服卡培他濱1.0 g/d，每周服5 d，用藥至疾病進展(PD)或患者不能耐受。兩組均每月復查一次，常規(guī)項目包括臨床查體及胸、腹部CT或MRI檢查，腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、CA125檢測;對于有疼痛癥狀者予全身核素骨顯像檢查。

1.3 指標觀察 ①生存情況:隨訪2 a，記錄兩組中位生存期及1、2年生存率。②卡培他濱毒性反應:采用1979年WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性反應分度標準評價，記錄發(fā)生下列Ⅲ～Ⅳ度毒性反應的患者例數(shù):白細胞毒性(白細胞＜2.0×109/L);貧血(血紅蛋白＜80 g/L);血小板毒性(血小板＜50×109/L);不能耐受、需治療的腹瀉或血性腹瀉;需治療的、難以控制的嘔吐;疲乏［參照歐洲生活質(zhì)量品質(zhì)量表(EORTC QLQC-30)判定為經(jīng)常或非常疲乏;手足綜合征［(趾)末端脫屑、脫皮、水皰并有潰爛、明顯疼痛、無法行走］。③受累器官病灶對維持化療的反應:參照1979年WHO實體瘤療效評價標準，分為 CR、PR、SD 及PD。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學處理。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，率的比較行χ2檢驗，檢驗水準 α =0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組生存情況 維持化療組和對照組中位生存期分別為11、6.5個月(P＜0.05);1年生存率分別為54.5%(12/22)、36.4%(8/22)，P＞0.05;2 年生存率分別為 31.8%(7/22)、9.1%(2/22)，P＜0.05。

2.2 卡培他濱的Ⅲ～Ⅳ度毒性反應 均未發(fā)生化療相關(guān)性死亡。發(fā)生白細胞減少16例、貧血1例、血小板減少4例、疲乏13例、惡心1例、腹瀉3例、手足綜合征10例。

2.3 受累器官病灶對維持化療的反應 對化療反應性最好的是肝轉(zhuǎn)移病灶、反應性最差的是肺轉(zhuǎn)移病灶，見表1。

表1 維持化療組各受累器管病灶對維持化療的反應(例)

3 討論

3.1 晚期和復發(fā)轉(zhuǎn)移胃癌目前的治療模式與療效對晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者進行化療［1］，能夠緩解癥狀并獲得生存益處。對于無手術(shù)指征及復發(fā)轉(zhuǎn)移的胃癌人群，化療是最主要的治療手段。目前治療晚期和復發(fā)轉(zhuǎn)移胃癌的模式以6周期姑息性化療的療效評估為基礎(chǔ)，達CR、PR、SD的患者進入觀察隨訪階段或接受最佳支持治療;體能狀態(tài)好的PD患者可選擇二線化療。但臨床實踐證實，晚期胃癌患者姑息性化療后中位生存期不超過10個月［2］，中位無疾病進展時間為4～6個月。對于延長晚期胃癌患者的生存期及無疾病進展時間，維持化療是一個合理的選擇。

3.2 胃癌維持化療的研究現(xiàn)狀 研究證實，對非小細胞肺癌［3］、卵巢癌［4］、胰腺癌及白血病患者行維持化療可延長疾病無進展生存期，甚至可能達到生存獲益。對胃癌患者行維持化療目前尚無循證依據(jù)，在國內(nèi)亦鮮見相關(guān)報道。但國外研究已經(jīng)證實了胃癌患者維持化療的有效性和安全性。Bramhall等［5］于2002年報道，采用一種金屬蛋白酶抑制劑Marimastat治療晚期胃癌，結(jié)果與安慰劑組相比可將中位生存期由138 d延長至160 d，2年生存率由3%提高到9%;研究還發(fā)現(xiàn)，Marimastat組中預先接受化療胃癌患者的生存獲益更顯著，2年生存率由5%上升至18%，無疾病進展時間亦顯著延長。Sun等［6］觀察了低劑量卡培他濱作為胃腸癌維持治療的安全性，28例進展期胃腸道癌患者中11例接受卡培他濱單藥1 000 mg/次、2次/d的不間斷治療，結(jié)果8例因出現(xiàn)手足綜合征而將用藥時間調(diào)整為每周用藥5 d、休息2 d;余3例最主要的毒性反應為1～2級疲乏和手足綜合征，僅1例出現(xiàn)Ⅲ度毒性反應，無Ⅳ度毒性反應出現(xiàn)。Laura等［7］報道，持續(xù)低劑量卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性或高危大腸癌和胰腺癌是有價值的，且卡培他濱維持治療有抗血管生成作用，低劑量、持續(xù)卡培他濱的維持化療可干擾緩慢分裂上皮細胞的增殖，使血管內(nèi)皮細胞暴露于維持的、低于(接近)細胞毒劑量的維持化療中而無機會修復DNA和恢復DNA的功能。Brouder等［8］研究顯示，5-Fu節(jié)奏性給藥較泵入能更好地夠抑制小鼠角膜的血管新生，故目前認為抗血管生成治療甚至比快速摧毀腫瘤更能干擾腫瘤進展并有長期穩(wěn)定病灶的功能。

3.3 卡培他濱的作用特點及臨床評價 卡培他濱是一種口服的細胞毒類藥物［9］，口服后完整地通過胃腸壁，經(jīng)肝臟羧酸酯酶催化代謝為5'-脫氧-5-氟胞苷(5'-DFCR)，經(jīng)肝臟和腫瘤細胞中的胞苷脫氨酶催化轉(zhuǎn)化為5'-脫氧—氟尿嘧啶(5'-DFUR)，經(jīng)胸苷酸磷酸化酶(TP，在腫瘤組織中濃度較高)催化為5-Fu。卡培他濱及其代謝產(chǎn)物5'-DFUR并不具有細胞殺傷性，但TP酶在腫瘤組織內(nèi)具有高度活性可使5-Fu選擇性在腫瘤部位釋放，此可使5-Fu全身暴露程度最小化、毒性明顯降低。手足綜合征是氟尿嘧啶類藥物的常見毒副反應，是由于化療藥物在手足毛細血管部位滲出致周圍組織損傷的不良反應［10］，停藥后癥狀逐漸消退，口服大劑量維生素B6可減輕癥狀。

3.4 卡培他濱用于胃癌維持化療的效果 筆者曾使用卡培他濱聯(lián)合放療治療消化道腫瘤［11］，結(jié)果顯示療效優(yōu)于單用化療者，雖兩組有效率無明顯差異(78.3%vs 61.5%)，但能夠延長疾病進展時間(10個月vs 5.5個月)，對提高2年生存率亦有一定作用。本研究顯示，維持化療組中位生存期顯著長于對照組，1年生存率與對照組無顯著差異，2年生存率顯著高于對照組;維持化療組最主要的Ⅲ～Ⅳ度毒性反應為白細胞降低、疲乏、手足綜合征，無化療相關(guān)性死亡;維持化療組受累器官中對化療反應性最好的是肝臟轉(zhuǎn)移病灶，反應性最差的是肺轉(zhuǎn)移病灶。

綜上所述，對誘導化療取得CR、PR、SD的無手術(shù)指征晚期胃癌患者和術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的胃癌患者(尤其是僅有肝轉(zhuǎn)移灶者)，卡培他濱維持化療能延長生存期及疾病進展時間，提高2年生存率，且毒副反應可耐受;遠期效果有待于擴大樣本量進行更深入的分層研究。

［1］美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò).NCCN腫瘤學臨床實踐指南—胃癌(中國版)［S］.2011:47.

［2］孫燕，石遠凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊［M］.5版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:481.

［3］美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò).NCCN腫瘤學臨床實踐指南—非小細胞肺癌(中國版)［S］.2011:68.

［4］美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò).NCCN腫瘤學臨床實踐指南—卵巢癌(中國版)［S］.2011:41-42.

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