徐錦華，潘 雯，宮 建，王東俠，任莉娜，佟利劍，王國(guó)鋒，汪立杰，李福生，李 丹，孫永發(fā)(.北京市豐臺(tái)區(qū)長(zhǎng)辛店醫(yī)院，北京 000;.遼寧省疾病預(yù)防控制中心，沈陽(yáng) 000;3.沈陽(yáng)藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院臨床藥學(xué)教研室，沈陽(yáng) 00;.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽(yáng) 000;.沈陽(yáng)二四二醫(yī)院心血管內(nèi)科，沈陽(yáng) 003;.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽(yáng) 003;.遼寧省人民醫(yī)院，沈陽(yáng) 00;.衛(wèi)生部衛(wèi)生發(fā)展研究中心，北京 009)

高血壓是我國(guó)最常見(jiàn)的慢性病之一，也是心腦血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素，其并發(fā)癥不僅致殘、致死率高，而且占據(jù)了大量醫(yī)療和社會(huì)資源，給個(gè)人和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[1，2]。近30年來(lái)，抗高血壓藥已被證實(shí)可有效地控制高血壓，并日益顯示出其在預(yù)防高血壓并發(fā)癥中的重要性。盡管如此，流行病學(xué)資料表明我國(guó)內(nèi)地高血壓住院患者和社區(qū)患者呈現(xiàn)不同的臨床特征，高血壓人群抗高血壓藥使用率僅為28.2%，高血壓控制率僅為8.1%[3]。我們?cè)诜治龈哐獕鹤≡夯颊吲R床特征的基礎(chǔ)上[4]，進(jìn)一步評(píng)價(jià)該患者群抗高血壓藥的應(yīng)用情況。

藥物利用評(píng)價(jià)是藥物流行病學(xué)研究領(lǐng)域之一，主要采用的指標(biāo)體系是解剖-治療-化學(xué)分類(lèi)/限定日劑量(ATC/DDD)，該體系主要優(yōu)點(diǎn)是不受治療分類(lèi)、藥物劑型和使用人群的影響[5]。我們?cè)谇捌陂_(kāi)展的抗菌藥物利用評(píng)價(jià)中，該指標(biāo)體系顯示的結(jié)果較穩(wěn)定，因此本研究采用ATC/DDD評(píng)價(jià)住院高血壓患者抗高血壓藥應(yīng)用情況，探討抗高血壓藥的合理應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文采用回顧性研究的方法，分層隨機(jī)選取2010年3月—2012年4月沈陽(yáng)市某三級(jí)甲等醫(yī)院高血壓住院患者200例，其中男性126例，女性74例。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2003年規(guī)定的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn):收縮壓＞140 mmHg(1 mmHg=0.133 kpa)和(或)舒張壓＞90 mmHg者為高血壓。非同日安靜狀態(tài)下多次測(cè)量血壓，結(jié)果符合上述標(biāo)準(zhǔn)者納為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn):各種繼發(fā)性高血壓。

1.3 研究?jī)?nèi)容

患者的基本特征，住院期間應(yīng)用藥物的種類(lèi)、名稱(chēng)、數(shù)量、使用時(shí)間、費(fèi)用等。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

采用WHO的《ATC INDEX with DDDs 2003》中限定日劑量(defined daily dose，DDD)指標(biāo)評(píng)估各藥物的應(yīng)用情況。以《中華人民共和國(guó)藥典》(2010年版)為準(zhǔn)，參照《新編藥物學(xué)》(第17版)以及某些新藥的說(shuō)明書(shū)，確定各藥物的DDD值。計(jì)算各藥的DDDs，DDDs=該藥銷(xiāo)售總量/該藥的DDD值。計(jì)算各藥的限定日費(fèi)用(defined daily cost，DDC)并排序，DDC=該藥銷(xiāo)售總金額/該藥的DDDs值。統(tǒng)計(jì)藥品銷(xiāo)售金額、抗高血壓藥銷(xiāo)售金額，計(jì)算排序比，排序比=藥品銷(xiāo)售金額排序/DDDs排序。確定藥物利用指數(shù)(drug utilization index，DUI)，DUI=DDDs/實(shí)際用藥天數(shù)。文中統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)為調(diào)查期間獲得的數(shù)據(jù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS16.0建立數(shù)據(jù)庫(kù)并分析。

2 結(jié)果

2.1 住院高血壓患者抗高血壓藥銷(xiāo)售金額及其構(gòu)成比、排序

本研究中住院高血壓患者抗高血壓藥銷(xiāo)售金額排序居前3位的藥品分別為硝苯地平、氨氯地平和貝尼地平，其構(gòu)成比分別為19.40%、13.09%和8.51%;抗高血壓藥占藥品總銷(xiāo)售金額比例居前5位的藥品分別為硝苯地平、氨氯地平、貝尼地平、艾司洛爾和福辛普利，見(jiàn)表1。

2.2 住院高血壓患者抗高血壓藥的應(yīng)用參數(shù)

本研究中200例患者血壓達(dá)標(biāo)率為100%，抗高血壓藥給藥方式均為口服給藥，累計(jì)應(yīng)用4大類(lèi)19個(gè)品種，給藥時(shí)間為(15.0±18.3)d?？垢哐獕核幏N類(lèi)分別為β受體阻斷劑(占38.43%)、鈣通道阻滯劑(CCB，占27.89%)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI，占25.00%)和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB，占8.68%)，其中使用例次最高的抗高血壓藥為美托洛爾，構(gòu)成比為29.34%;其次為硝苯地平和咪達(dá)普利，構(gòu)成比分別為17.15%和9.92%。抗高血壓藥中DDDs排序居前5位的藥品分別為硝苯地平、咪達(dá)普利、替米沙坦、美托洛爾和氨氯地平;DDC排序居前5位的藥品分別為艾司洛爾、貝尼地平、阿羅洛爾、比索洛爾和纈沙坦;排序比最高的藥品為咪達(dá)普利，其次為美托洛爾和卡托普利，最低的依次為艾司洛爾、貝尼地平和貝尼地平;DUI排在前5位的藥品分別為替米沙坦、卡托普利、非洛地平、咪達(dá)普利和貝尼地平，最低的依次為艾司洛爾、比索洛爾和美托洛爾，接近1.0的為氨氯地平、纈沙坦和阿羅洛爾，見(jiàn)表2。

表1 住院高血壓患者抗高血壓藥銷(xiāo)售金額及其構(gòu)成比、排序Tab 1 Consumption sum and its constituent ratio and rank of antihypertensive drugs in the inpatients with hypertension

3 討論

本研究在前期藥物流行病學(xué)調(diào)查的基礎(chǔ)上[4，6-8]，采用藥物利用評(píng)價(jià)的方法分析住院高血壓患者抗高血壓藥的應(yīng)用情況，排序比顯示某三級(jí)甲等醫(yī)院高血壓住院患者7種抗高血壓藥(排序比＜0.9)費(fèi)用可接受程度及該院用藥水平同步性欠佳，日治療費(fèi)偏高;患者使用的各種抗高血壓藥銷(xiāo)售金額占患者總銷(xiāo)售金額的比例均很低，給患者帶來(lái)沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的可能為高血壓并發(fā)癥的治療;結(jié)果顯示僅硝苯地平的DUI為1.00，多種抗高血壓藥應(yīng)用可能不合理。

3.1 臨床主要使用的一線抗高血壓藥

目前臨床使用的一線抗高血壓藥主要為β受體阻斷劑、CCB、ACEI、ARB和利尿劑5大類(lèi)，以及由上述藥物組成的固定配比復(fù)方制劑。

表2 住院高血壓患者抗高血壓藥的應(yīng)用參數(shù)Tab 2 DUI of antihypertensive drugs in the inpatients with hypertension

β受體阻斷劑的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用是現(xiàn)代臨床藥物領(lǐng)域中最重要的進(jìn)展之一，其在心血管治療領(lǐng)域的適應(yīng)證被不斷拓展和深化。盡管其降壓的機(jī)制目前尚不完全明確，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為β受體阻斷劑主要通過(guò)以下途徑發(fā)揮降壓作用，如降低患者心輸出量、抑制腎素分泌、抑制中樞交感神經(jīng)輸出、降低去甲腎上腺素釋放、降低外周血管阻力、降低血管順應(yīng)性、降低血管運(yùn)動(dòng)中樞緊張度、減少血漿容量、重建壓力感受器敏感性、削減應(yīng)急和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)時(shí)兒茶酚胺升壓作用等。

CCB可阻滯鈣離子內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，進(jìn)而松弛血管平滑肌;從高血壓形成的角度看，CCB可通過(guò)松弛血管平滑肌減少外周血管阻力，同時(shí)增加心輸出量，盡管后者可部分抵消其降壓作用，但最終結(jié)果仍是使血壓降低。CCB可與其他抗高血壓藥聯(lián)合應(yīng)用，尤其適用于老年高血壓、單純收縮期高血壓、伴穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動(dòng)脈或頸動(dòng)脈粥樣硬化及周?chē)懿』颊?以二氫吡啶類(lèi)CCB為基礎(chǔ)的降壓治療方案可顯著降低高血壓患者發(fā)生腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，且沒(méi)有絕對(duì)禁忌證，但心動(dòng)過(guò)速與心力衰竭患者應(yīng)慎用。

ACEI是近20年來(lái)心血管疾病治療學(xué)最重要的進(jìn)展之一，能顯著降低高血壓等心血管疾病的病殘率和死亡率。目前認(rèn)為ACEI主要通過(guò)以下途徑達(dá)到降壓的效果，如阻斷血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用，減少血管緊張素Ⅱ生成，增加緩激肽水平、血管緊張素1-7水平及組織型纖溶酶原激活物水平，從而減輕心血管毒性、保護(hù)心血管系統(tǒng)、降低血壓。ACEI降壓作用明確，對(duì)糖脂代謝無(wú)不良影響;限鹽或加用利尿劑可增加ACEI的降壓效果;尤其適用于伴慢性心力衰竭、心肌梗死后伴心功能不全、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、代謝綜合征、蛋白尿或微量白蛋白尿的患者。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為持續(xù)性干咳，多見(jiàn)于用藥初期，癥狀較輕者可堅(jiān)持服藥，不能耐受者可改用ARB。

ARB是最新一類(lèi)抗高血壓藥，療效肯定且不良反應(yīng)少，主要通過(guò)阻斷血管緊張素受體1介導(dǎo)的血管緊張素Ⅱ的病理生理及生物學(xué)作用發(fā)揮降壓作用。ARB可降低高血壓患者心血管事件的危險(xiǎn)，降低糖尿病或腎病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿;尤其適用于高血壓伴左室肥厚、心力衰竭、心房顫動(dòng)、糖尿病腎病、代謝綜合征、微量白蛋白尿或蛋白尿患者，以及不能耐受ACEI的患者。此外，長(zhǎng)期應(yīng)用ARB的患者可升高血鉀，因此需注意監(jiān)測(cè)血鉀及血肌酐水平變化。

利尿劑自50多年前被用于治療高血壓以來(lái)，以其作用溫和、廉價(jià)、少量應(yīng)用不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)一直被作為一線抗高血壓藥，其主要通過(guò)利鈉排水、降低高血容量負(fù)荷發(fā)揮降壓作用。利尿劑尤其適用于老年和高齡高血壓患者以及單獨(dú)收縮期高血壓或伴心力衰竭患者，也是難治性高血壓的基礎(chǔ)藥物之一。其不良反應(yīng)與使用劑量密切相關(guān)，因此常采用小劑量治療。噻嗪類(lèi)利尿劑可引起低血鉀，長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)需適量補(bǔ)鉀并監(jiān)測(cè)血鉀含量。

本次抗高血壓藥應(yīng)用分析表明，住院高血壓患者主要使用的是β受體阻斷劑，CCB、ACEI和ARB符合治療指南推薦的高血壓用藥原則，但由于數(shù)據(jù)源于藥物流行病抽樣調(diào)查，故可能存在抽樣誤差[8]。

3.2 藥物評(píng)價(jià)指標(biāo)的意義

藥物利用評(píng)價(jià)主要是評(píng)價(jià)臨床上藥物利用的質(zhì)量、必要性和恰當(dāng)性，即在臨床藥學(xué)領(lǐng)域，評(píng)價(jià)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的用藥模式，以促進(jìn)臨床用藥合理化，這種合理化既包括臨床上的防病治病，也包括社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益最大化。藥物利用評(píng)價(jià)的常用工具是ATC/DDD系統(tǒng)，其藥物利用的分析結(jié)果可用于不同國(guó)家、不同地區(qū)間的比較。

ATC藥物分類(lèi)依據(jù)是藥物作用的靶器官、治療學(xué)特點(diǎn)、化學(xué)特性，目前ATC將藥物分5級(jí)[9]:第一級(jí)，解剖學(xué)分類(lèi);第二級(jí)，治療學(xué)分類(lèi);第三級(jí)，治療學(xué)基礎(chǔ)上的藥理學(xué)分類(lèi);第四級(jí)，化學(xué)分類(lèi);第五級(jí)，化合物分類(lèi)。DDD是藥物利用研究中特定的標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)量單位，是為某一特定藥物治療主要適應(yīng)證而設(shè)定的成人平均日劑量;但DDD并不是藥物的自然劑量單位，而是便于評(píng)價(jià)藥物利用情況的一種技術(shù)性測(cè)量單位。DDD不受藥品銷(xiāo)售價(jià)格、包裝劑量以及各種藥物每日劑量不同的影響，較藥品銷(xiāo)售金額和消耗量更合理，可以較好地反映藥物的使用頻度。DDDs可反映按DDD計(jì)算消耗某藥總量的總用藥人數(shù)，值越大，提示藥物使用的頻度越高，用藥強(qiáng)度越大，該藥的選擇傾向性也越大。DUI可直接判斷藥物使用的合理性，DUI＞1.0，提示日劑量＞DDD，存在用藥不合理現(xiàn)象;DUI值遠(yuǎn)＜1.0，提示日劑量低于DDD，達(dá)不到治療效果或治療效果差;DUI接近1.0時(shí)，藥物應(yīng)用基本合理。DDC嚴(yán)格意義上屬于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)范疇，是反映經(jīng)濟(jì)實(shí)用性及藥品費(fèi)用可接受程度的指標(biāo):DDC越低，提示藥物越便宜，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越輕、可接受程度越高;反之則該藥物越貴，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重、可接受程度越低;DDC排序和排序比聯(lián)合應(yīng)用，可更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)藥品費(fèi)用的合理性。

通過(guò)高血壓住院患者抗高血壓藥 DDDs、DDC、DUI的計(jì)算，可以了解醫(yī)生的用藥習(xí)慣，發(fā)現(xiàn)藥物應(yīng)用的流行趨勢(shì)，監(jiān)測(cè)應(yīng)用的合理性。抽樣調(diào)查顯示，某三級(jí)甲等醫(yī)院高血壓住院患者硝苯地平的DDDs值最高，可見(jiàn)該藥使用頻率最高，醫(yī)生選用此藥的傾向性較大;硝苯地平的DDC排序居第10位，排序比為1.00，可見(jiàn)其日均藥費(fèi)不高，提示該藥給患者帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較輕，可被普遍接受，且使用人數(shù)較多，藥品費(fèi)用與藥品利用一致性較好;硝苯地平費(fèi)用僅占患者總藥費(fèi)的0.419 2%，提示患者的主要花費(fèi)不在高血壓疾病本身，推測(cè)可能花費(fèi)在治療高血壓并發(fā)癥方面;硝苯地平的DUI為2.45，從利用指數(shù)評(píng)價(jià)用藥合理性來(lái)看，該院高血壓住院患者硝苯地平的應(yīng)用可能存在不合理現(xiàn)象，原因有待進(jìn)一步分析證實(shí)。另一方面，某三級(jí)甲等醫(yī)院高血壓住院患者艾司洛爾的DDDs最低，可見(jiàn)該藥使用的頻率最少，DDC排序居第1位，排序比為0.21，可見(jiàn)其日均藥費(fèi)很高，提示該藥給患者帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，被接受程度低，且使用人數(shù)較少，藥品費(fèi)用與藥品利用一致性欠佳;艾司洛爾的DUI為0.14，從利用指數(shù)評(píng)價(jià)用藥合理性來(lái)看，某院高血壓住院患者艾司洛爾的應(yīng)用可能達(dá)不到治療效果或治療效果差，原因之一可能為該藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重。

3.3 本研究中需要強(qiáng)調(diào)的問(wèn)題

本研究采用藥物流行病學(xué)分層隨機(jī)抽樣的方法選擇目標(biāo)醫(yī)院及住院患者，由于目標(biāo)人群數(shù)量不大，樣本代表性方面可能存在問(wèn)題[8]。DDD的確定是藥物利用評(píng)價(jià)中的關(guān)鍵指標(biāo)，DDD的準(zhǔn)確、合理才能真實(shí)反映實(shí)際用藥情況，本研究中DDD的確定均來(lái)自權(quán)威、可靠的著作，為抗高血壓藥的利用評(píng)價(jià)奠定了良好的基礎(chǔ)。

總之，某三級(jí)甲等醫(yī)院高血壓住院患者抗高血壓藥利用情況較好，價(jià)廉、有效、不良反應(yīng)小的抗高血壓藥占多數(shù)，但個(gè)別藥物存在不合理應(yīng)用情況，確切原因有待進(jìn)一步大樣本的藥物流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)。

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