戚雅君，楊國濃，王 增(浙江省腫瘤醫(yī)院藥劑科，杭州 310022)

我院為省級(jí)腫瘤專科醫(yī)院，腫瘤患者因其自身的特點(diǎn)如免疫系統(tǒng)弱、胃腸道吸收較差、肝腎功能不全等致使不良反應(yīng)發(fā)生率較高。因此，藥品不良反應(yīng)(ADR)的監(jiān)測(cè)工作顯得尤為重要。本文通過對(duì)我院收集的181例腫瘤患者ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，以了解其發(fā)生的情況和特點(diǎn)，為今后的臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2010—2012年腫瘤患者發(fā)生ADR的報(bào)告181例，并根據(jù)ADR監(jiān)測(cè)中心制定的標(biāo)準(zhǔn)，采用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 方法

對(duì)181例ADR報(bào)告中患者的性別、年齡、過敏史與給藥途徑、合并用藥情況、藥品種類、累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

181例ADR患者中，男性74例，占40.9%，女性107例，占59.1%，男女之比為1∶1.4;年齡為17～88歲，平均年齡為52.5歲;包括直腸癌30例，肺癌22例，乳腺癌24例，宮頸癌12例，卵巢癌11例，鼻咽癌10例，胃癌10例，肝癌6例，食管癌4例，結(jié)腸惡性腫瘤5例，惡性淋巴瘤3例，胰腺惡性腫瘤2例，縱隔惡性腫瘤2例，其他癌40例;181例均為腫瘤中晚期患者，有既往藥物過敏史的19例。ADR在不同年齡段的分布見表1。

表1 ADR在不同年齡段的分布Tab 1 Age distribution of ADR

2.2 引起ADR的藥品種類、聯(lián)合用藥及ADR分級(jí)

在181例ADR中，共涉及藥品69種，主要為抗腫瘤藥27種(占39.1%)，其次為中藥注射劑9種(占13.0%)，見表2。單一用藥114例，聯(lián)合用藥67例。嚴(yán)重不良反應(yīng)62例(占34.25%)，新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)12例(占6.63%)，新的不良反應(yīng)28例(占15.47%)。

表2 引起ADR的藥品種類分布Tab 2 Types of drugs that induced ADR

2.3 給藥途徑及ADR發(fā)生時(shí)間

181例中靜脈滴注引發(fā)ADR為153例(占84.53%)，口服為18例，皮下注射為6例，肌內(nèi)注射為1例，局部外用為3例。根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，ADR在用藥 30 min內(nèi)發(fā)生為 117例(占64.64%)，24 h內(nèi)發(fā)生為38例，用藥1 d后發(fā)生為26例(其中24例為用藥7 d后發(fā)生，且都為骨髓抑制)。

2.4 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

腫瘤患者發(fā)生ADR的臨床表現(xiàn)以全身性損害居首位，其次為皮膚及附件損害，見表3。

2.5 ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)及轉(zhuǎn)歸

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局ADR監(jiān)測(cè)中心頒布的ADR因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，181例ADR中，評(píng)價(jià)為肯定的為4例(占2.21%)，很可能的為147例(占81.22%)，可能的為30例(占16.57%)。對(duì)ADR的情況處理為停藥或?qū)ΠY治療，其中治愈29例，好轉(zhuǎn)145例，不詳(轉(zhuǎn)院)5例，未好轉(zhuǎn)2例。

表3 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab3 Organs and(or)systems involved in ADR and clinical manifestations

3 討論

3.1 發(fā)生ADR患者的性別、年齡

181例ADR報(bào)告表明，男女人數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，且各年齡段(17～88歲)均有發(fā)生，但年齡＞50歲的患者有110例(占60.77%)。ADR集中在＞50歲這個(gè)年齡段，主要和腫瘤多發(fā)生于中老年人有關(guān)，這部分患者大多體質(zhì)較差，肝微粒體活性降低(據(jù)報(bào)道，25歲以后，肝血流量每年遞減0.5% ～1.5%［1］)，各個(gè)器官功能減退，藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)，免疫功能低下，患有多種疾病，同時(shí)接受過多種藥物治療，對(duì)藥物的耐受力差，因此更高頻率出現(xiàn)ADR。

3.2 過敏史、ADR發(fā)生時(shí)間及轉(zhuǎn)歸

181例ADR報(bào)告中顯示，有過敏史的僅16例，由此可見ADR的發(fā)生和患者是否有過敏史沒有直接聯(lián)系。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果中，大多數(shù)ADR都發(fā)生在用藥后30 min內(nèi)，部分急性癥狀發(fā)生于用藥后 10 min。好轉(zhuǎn)和治愈率達(dá)到 174例(占96.13%)，未好轉(zhuǎn)的僅2例(占1.10%)，顯然，如果ADR能夠得到及時(shí)的處理，轉(zhuǎn)歸較好。

3.3 發(fā)生ADR的藥品

從收集到的發(fā)生ADR的藥品數(shù)據(jù)來看，抗腫瘤藥居第1位，這和我院是腫瘤?？漆t(yī)院有關(guān)。發(fā)生ADR的藥物多為細(xì)胞毒藥物，如奧沙利鉑、多西他賽等，這些藥物在破壞腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也破壞人體的正常細(xì)胞，致使患者身體免疫功能下降，器官功能加速衰退，而近年來為應(yīng)對(duì)耐藥問題而加大劑量使用細(xì)胞毒藥物更導(dǎo)致了原本不出現(xiàn)的ADR或者癥狀較輕的ADR在腫瘤患者身上成倍表現(xiàn)出來。

3.4 發(fā)生ADR的給藥途徑

ADR發(fā)生率最高的給藥途徑為靜脈滴注，有153例(占84.53%)，和文獻(xiàn)報(bào)道一致［1］。腫瘤患者大多需要長(zhǎng)期住院，醫(yī)院使用經(jīng)外周靜脈穿刺置入中心靜脈導(dǎo)管(PICC)置管輸液，從而增加患者對(duì)藥品的依從性，也使得患者的輸液量大幅度增加。而由于靜脈滴注使得藥品迅速進(jìn)入血液，且無首關(guān)效應(yīng)，極易引起患者對(duì)藥品的不耐受，引發(fā)ADR。如紫杉醇的助溶劑-聚氧乙烯蓖麻油進(jìn)入患者血液后會(huì)引發(fā)機(jī)體釋放組胺，產(chǎn)生嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)39%［2］。另外，注射劑的pH、熱源、雜質(zhì)、滲透壓甚至輸注時(shí)的滴速都有可能誘發(fā)不同程度的ADR。而口服、外用制劑因?yàn)榇嬖谝粋€(gè)吸收的過程，很多致敏原都被排出體外，相對(duì)來說引起ADR的頻率較小。

3.5 ADR的嚴(yán)重程度

我院新的、嚴(yán)重的ADR呈現(xiàn)出高頻率，且臨床表現(xiàn)基本為全身性損害，這主要與抗腫瘤藥的使用有關(guān)。腫瘤患者經(jīng)過長(zhǎng)期的放、化療后全身正常細(xì)胞都受到不同程度的損傷，往往少量的外來刺激就能形成全身性損害。醫(yī)護(hù)人員對(duì)于這種全身性損害需要特別重視，因?yàn)橛袝r(shí)候患者需要搶救才能脫離危險(xiǎn)，因此要將其作為ADR監(jiān)測(cè)的重點(diǎn)。

3.6 中藥注射劑與ADR的關(guān)系

中藥注射劑引起的ADR也不可忽視。我院因中藥注射劑引起的ADR為24例(占13.26%)。隨著中藥的不斷開發(fā)，越來越多的中藥注射劑應(yīng)用于臨床。而中藥制劑自身存在的成分復(fù)雜、作用靶點(diǎn)多、機(jī)制不明確、工藝不完善、提純度不高、雜質(zhì)殘留等問題以及外在存在的和西藥的配伍問題都為ADR的產(chǎn)生提供了條件［3］。不合理的生產(chǎn)工藝可能使有效成分降低，毒性成分增加;藥材質(zhì)量的不穩(wěn)定性，又使得各批次間不良反應(yīng)的差異增大;西醫(yī)對(duì)于中藥注射劑的適應(yīng)證了解不足，未遵照中醫(yī)理論辨證施治，導(dǎo)致患者不良反應(yīng)增多。因此，只有徹底了解中藥藥理以及進(jìn)一步提高制劑工藝，才能更合理地使用中藥注射劑。

3.7 ADR的漏報(bào)、瞞報(bào)

ADR的監(jiān)測(cè)工作任重而道遠(yuǎn)，我院上報(bào)的ADR只是臨床已發(fā)生中很少量的一部分，大部分ADR沒有及時(shí)上報(bào)。這主要是由于醫(yī)護(hù)人員對(duì)于ADR的不重視，或者認(rèn)為上報(bào)ADR是導(dǎo)致醫(yī)患糾紛的隱患。王貴明等［4］調(diào)查結(jié)果顯示，外科醫(yī)生對(duì)于ADR的知曉率不高，超過50%的醫(yī)生沒有參加過相關(guān)培訓(xùn)，對(duì)國家ADR監(jiān)測(cè)認(rèn)識(shí)不足。因此，提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)于ADR的認(rèn)識(shí)、提高ADR上報(bào)率，才能更好地做到合理用藥，以節(jié)約衛(wèi)生資源，降低醫(yī)療費(fèi)用，避免人為以及一些可避免的客觀因素造成ADR的發(fā)生。

3.8 聯(lián)合用藥與ADR的關(guān)系

腫瘤患者化療方案基本都是聯(lián)合用藥，通過聯(lián)合用藥作用于多通道、多途徑清除腫瘤細(xì)胞，如紫杉系列抑制腫瘤細(xì)胞分裂、貝伐單抗抑制腫瘤血管生成、氟尿嘧啶破壞腫瘤細(xì)胞DNA完整性等。多種藥品的不良反應(yīng)在患者身上會(huì)累積疊加，出現(xiàn)四度骨髓抑制、神經(jīng)毒性、過敏性休克等癥狀，特別是聯(lián)合使用絡(luò)氨酸激酶抑制劑，其導(dǎo)致皮疹的程度和療效呈正相關(guān)，所以我院腫瘤患者的不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)中以全身性損害和皮膚及附件損害所占比例最高，為45.30%。

3.9 超適應(yīng)證用藥與ADR的關(guān)系

由于腫瘤患者的特殊性和藥品說明書的滯后性，使得醫(yī)生超劑量、超適應(yīng)證用藥，如西妥昔單抗用于肺癌、替吉奧膠囊用于胃腸道以外的惡性腫瘤，以期讓腫瘤患者獲得更為有效的生存期，而未監(jiān)控由此產(chǎn)生的新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，有可能威脅到患者的生命。

目前我院ADR監(jiān)測(cè)還處于比較初步的階段，僅對(duì)于上報(bào)的數(shù)據(jù)做單一的計(jì)算機(jī)數(shù)學(xué)分析，缺乏深入、總體的評(píng)價(jià)。將來應(yīng)逐步參照國外利用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)制作ADR信號(hào)數(shù)據(jù)挖掘模型［5，6］，建立藥物和不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，得到高品質(zhì)的ADR評(píng)價(jià)報(bào)告，為臨床合理用藥提供參考。

［1］徐厚明，史 娟.254例聯(lián)合用藥所致肝損害的臨床分析［J］.中國藥物警戒，2012，9(1):54-57.

［2］葉雪梅，張春紅.我院2008年215例嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析［J］.中國藥房，2010，21(6):529-531.

［3］張石革.抗腫瘤藥治療監(jiān)護(hù)與不良反應(yīng)的規(guī)避［J］.中國藥房，2010，21(14):1258-1261.

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［5］王貴明，趙浩亮，趙 瑛.外科醫(yī)師對(duì)藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度認(rèn)知情況的調(diào)查［J］.中國藥房，2010，21(17):1549-1551.

［6］畢玉俠，吳春福，楊靜玉.美國食品與藥物管理局藥品不良反應(yīng)信號(hào)的定量評(píng)價(jià)方法概述及啟示［J］.中國藥房，2010，21(18):1640-1642.