余昌平

武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 武漢 430060

現(xiàn)階段對(duì)嚴(yán)重慢性阻塞性肺病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的治療指南主要推薦患者使用大劑量吸入激素或者聯(lián)合使用長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑[1]。但現(xiàn)階段研究認(rèn)為[2]，采用吸入糖皮質(zhì)激素由于其有一個(gè)相對(duì)平坦的劑量-反應(yīng)曲線，而且加大激素的使用量對(duì)個(gè)體患者的改善不明顯，而由于長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑可導(dǎo)致一些危及患者生命的并發(fā)癥，如果長(zhǎng)期使用亦可導(dǎo)致耐藥性的發(fā)生。噻托溴銨作為長(zhǎng)效抗膽堿能藥物，其通過(guò)與膽堿能迷走神經(jīng)張力作用，從而使支氣管收縮增強(qiáng)，改善COPD患者的肺功能。沙美特羅/氟替卡松是一種能控制COPD患者臨床癥狀以及改善肺功能的藥物，而噻托溴銨是一種特異性、長(zhǎng)效的抗膽堿能藥物，兩種藥物均對(duì)COPD的肺功能有一定的改善作用，但兩種藥物聯(lián)合使用對(duì)重度COPD的治療報(bào)道較少。我院對(duì)收治的重度COPD患者采用噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅進(jìn)行治療，探討兩種藥物對(duì)重度COPD的療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我科2009年1月～2011年8月收治的重度COPD患者169例，其中，男99例，女70例，年齡 41～72歲，平均（57.2±11.2）歲，均診斷為重度COPD。診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病（COPD）診治指南》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者在納入本研究前2周使用β受體阻滯劑以及抗生素治療；患者在30 d內(nèi)未吸入糖皮質(zhì)激素以及長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑、長(zhǎng)效抗膽堿能制劑；患者在30 d內(nèi)未發(fā)生COPD急性加重癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者存在嚴(yán)重的心、肝、脾、腎、內(nèi)分泌及全身性疾病、精神病史以及自身免疫缺陷疾病、對(duì)兩種藥物過(guò)敏。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，患者均知情同意。將本組患者分為實(shí)驗(yàn)組以及對(duì)照組，其中實(shí)驗(yàn)組患者89例，對(duì)其采用噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/氟替卡松進(jìn)行治療，對(duì)照組患者80例，對(duì)其采用噻托溴銨進(jìn)行治療。兩種患者年齡、性別、病程以及治療前肺功能相關(guān)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者入院后均進(jìn)行常規(guī)抗感染、吸氧、化痰、止咳以及平喘等常規(guī)對(duì)癥治療。對(duì)照組患者每日給予噻托溴銨18 μg，睡前吸入；實(shí)驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予沙美特羅/氟替卡松進(jìn)行治療，1 次 1吸（50 μg/500 μg），每日 2次。 對(duì)兩組患者均治療8周進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)患者根據(jù)呼吸困難評(píng)分[4]進(jìn)行判斷呼吸情況：0分，患者無(wú)呼吸困難及氣促；1分，患者有輕度呼吸困難，當(dāng)其進(jìn)行輕度體力勞動(dòng)時(shí)可有呼吸困難以及氣促感；2分，患者有中度呼吸困難，在一般活動(dòng)后感覺(jué)到呼吸困難以及氣促；3分，患者重度呼吸困難，患者在安靜狀態(tài)下可有呼吸困難感覺(jué)?；颊呓邮苤委熐昂筮M(jìn)行肺功能指標(biāo)評(píng)價(jià)，主要為第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC 等。 并對(duì)患者治療前以及治療后進(jìn)行血?dú)夥治?，主要為?dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）。同時(shí)對(duì)患者治療前后進(jìn)行心電圖、尿常規(guī)、血常規(guī)、血生化以及肝腎功能的檢查，同時(shí)對(duì)治療中各種不良反應(yīng)進(jìn)行記錄，以對(duì)用藥安全性進(jìn)行分析。臨床療效評(píng)價(jià)[2]，有效：患者接受治療后呼吸困難、咳嗽、咳痰等臨床癥狀消失，肺部濕啰音明顯消失或基本消失，血象明顯好轉(zhuǎn)；無(wú)效：患者治療后臨床癥狀無(wú)明顯改善或者惡化，血象無(wú)變化或者升高。

1.4 隨訪

對(duì)患者進(jìn)行6個(gè)月的隨訪，每周隨訪1次，并對(duì)患者用藥依從性進(jìn)行判斷，同時(shí)對(duì)患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)等進(jìn)行對(duì)癥治療，同時(shí)對(duì)用藥安全性進(jìn)行分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較

兩組治療前肺功能各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療后肺功能指標(biāo)均有不同程度的改善，且實(shí)驗(yàn)組患者改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較（）

表1 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較（）

組別 時(shí)間 FEV1（L） 呼氣峰流速（L/min）FEV1占預(yù)估計(jì)值百分比（%）FVC（L） FEV1/FVC實(shí)驗(yàn)組（n=89）對(duì)照組（n=80）治療前治療后治療前治療后1.32±0.321.71±0.321.31±0.381.42±0.33165.21±13.91398.28±76.34171.28±19.23354.39±54.3226.43±8.3587.32±5.3228.38±7.9882.12±32.931.98±0.342.63±0.341.91±0.352.23±0.450.67±0.210.65±0.080.69±0.120.64±0.08

2.2 兩組血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較

兩組治療前血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），治療后兩組患者相關(guān)血?dú)庵笜?biāo)均有不同程度的改善，但實(shí)驗(yàn)組改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較（）

表2 兩組血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較（）

）

2.3 兩組呼吸困難評(píng)分、臨床療效及不良反應(yīng)比較

對(duì)兩組患者治療8周后的呼吸困難程度比較，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者評(píng)分降低值為（0.83±0.32）分，而對(duì)照組為（0.37±0.23）分，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。

實(shí)驗(yàn)組患者治療有效例數(shù)為84例，對(duì)照組為61例，實(shí)驗(yàn)組患者治療有效率[94.4%（84/89）]明顯高于對(duì)照組[76.3%（61/80）]（P ＜ 0.05）。

實(shí)驗(yàn)組患者出現(xiàn)心悸1例、口干2例以及聲音嘶啞1例，對(duì)照組出現(xiàn)心悸3例、口干2例。兩組患者不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

肺功能降低時(shí)COPD的重要標(biāo)志之一，盡管現(xiàn)階段對(duì)COPD的治療藥物不能明顯改善患者的肺功能，但可有效地緩解其臨床癥狀，降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，同時(shí)可延緩肺功能的下降速度。宋瑩等[5]對(duì)支氣管擴(kuò)張藥物的研究發(fā)現(xiàn)，其具有松弛支氣管平滑肌、擴(kuò)張支氣管以及緩解氣流受限等作用，從而達(dá)到控制COPD癥狀的目的。

Wedzicha等[6]對(duì)噻托溴銨的研究發(fā)現(xiàn)其可以對(duì)長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張，從而達(dá)到改善夜間支氣管收縮癥狀的目的。張秋興等[7]在對(duì)噻托溴銨治療COPD一年的觀察研究中發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨可使COPD患者保持良好的臨床療效，表明COPD患者不會(huì)對(duì)噻托溴銨產(chǎn)生快速耐藥性，也說(shuō)明對(duì)COPD患者采用噻托溴銨進(jìn)行治療不但可使患者肺功能持續(xù)改善，而且對(duì)緩解患者肺功能的降低速度，提高患者的生活質(zhì)量等均有較好幫助。此外，Rodrigo等[8]在對(duì)噻托溴銨的研究發(fā)現(xiàn)，其不但具有擴(kuò)張支氣管平滑肌作用，而且可降低咳痰、黏液分泌以及咳嗽等癥狀。在本研究中，筆者對(duì)對(duì)照組的觀察發(fā)現(xiàn)，對(duì)重度COPD患者采用噻托溴銨進(jìn)行治療其可獲得良好的臨床療效，表明噻托溴銨對(duì)我國(guó)COPD患者同樣具有良好的支氣管擴(kuò)張效果。沙美特羅/氟替卡松是一種長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，沙美特羅具有通過(guò)選擇性激動(dòng)氣道平滑肌上中的β2腎上腺素受體從而達(dá)到擴(kuò)張支氣管的作用[9]。Blais等[10]研究發(fā)現(xiàn)，β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合抗膽堿能藥物對(duì)COPD進(jìn)行治療，可提高以及延長(zhǎng)β2受體激動(dòng)劑的治療效果。故筆者認(rèn)為通過(guò)對(duì)沙美特羅/氟替卡松聯(lián)合噻托溴銨進(jìn)行治療，其可達(dá)到對(duì)COPD的協(xié)同治療作用。Scott[11]對(duì)長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑的研究發(fā)現(xiàn)，其具有一定的抗炎作用，從而可達(dá)到抑制氣道平滑肌細(xì)胞增殖以及相關(guān)炎癥介質(zhì)的釋放，同時(shí)可激活中性粒細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用。由于長(zhǎng)期使用β2受體激動(dòng)劑，COPD患者其氣道相關(guān)β2受體下調(diào)，從而影響患者預(yù)后。而糖皮質(zhì)激素可提高β2受體的數(shù)量，從而提高患者對(duì)β2受體的敏感性[12-13]。在本臨床研究中，筆者發(fā)現(xiàn)噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/氟替卡松較單用噻托溴銨對(duì)重度COPD患者肺功能指標(biāo)具有更好的改善，患者FEV1、呼氣峰流速、FEV1占預(yù)估計(jì)值百分比（%）、FVC等指標(biāo)均有較好提高，同時(shí)筆者對(duì)其血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較，噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/氟替卡松可有效改善患者血?dú)庵笜?biāo)，PaCO2較治療前有明顯的降低，而PaO2較治療前有一定提高。對(duì)兩組不良反應(yīng)比較，兩組患者無(wú)明顯差異。

綜上所述，筆者認(rèn)為對(duì)重度COPD患者采用噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/氟替卡松進(jìn)行治療，其可獲得良好的臨床效果，改善患者預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量，值得在臨床中推廣。

[1]張秋興，李學(xué)民，張琳紅.噻托溴銨聯(lián)合大劑量沙美特羅/氟替卡松治療重度支氣管哮喘合并COPD穩(wěn)定期的臨床觀察[J].中華哮喘雜志：電子版，2010，4（6）：334-338.

[2]Welsh EJ，Cates CJ，Poole P.Combination inhaled steroid and long-acting beta2-agonist versus tiotropium for chronic obstructive pulmonary disease[J].Cochrane Database Syst Rev，2010，（5）：CD007891.

[3]趙正宇，張愛(ài)觀.噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者的療效觀察[J].國(guó)際呼吸雜志，2011，31（7）：490-492.

[4]梁建中，尹輝明，周康仕，等.聯(lián)合吸入噻托溴銨與沙美特羅/丙酸氟替卡松治療重度COPD患者緩解期療效的觀察[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2010，27（6）：1059-1061.

[5]宋瑩，王偉，苗姝.噻托溴銨和沙美特羅/丙酸氟替卡松聯(lián)合治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志：內(nèi)科版，2009，32（12）：65-67.

[6]Wedzicha JA，Calverley PM，Seemungal TA，et al.The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide [J].Am J Respir Crit Care Med，2008，177（1）：19-26.

[7]張秋興，李學(xué)民，張琳紅.噻托溴銨聯(lián)合大劑量沙美特羅/氟替卡松治療重度支氣管哮喘合并COPD穩(wěn)定期的臨床觀察[J].國(guó)際呼吸雜志，2011，31（1）：6-9.

[8]Rodrigo GJ，Castro Rodriguez JA，Nannini LJ，et al.Tiotropium and risk for fatal and nonfatal cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease：systematic review with meta-analysis[J].Respir Med，2009，103（10）：1421-1429.

[9]Jara M，Lanes SF，Wentworth C，et al.Comparative safety of long-acting inhaled bronchodilators：a cohort study using the UK THIN primary care database[J].Drug Saf，2007，30（12）：1151-1160.

[10]Blais L，F(xiàn)orget A，Ramachandran S.Relative effectiveness of budesonide/formoterol and fluticasone propionate/salmeterol in a 1-year，population-based，matched cohort study of patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）：effect on COPD-related exacerbations，emergency department visits and hospitalizations，medication utilization，and treatment adherence[J].Clin Ther，2010，32（7）：1320-1328.

[11]Scott LJ.Budesonide/Formoterol turbuhaler （R）：a review of its use in chronic obstructive pulmonary disease [J].Drugs，2012，72 （3）：395-414.

[12]Keating GM.Tiotropium bromide inhalation powder：a review of its use in the management of chron ic obstructive pulmonary disease[J].Drugs，2012，72（2）：273-300.

[13]梁民勇，張?zhí)铮沃?聯(lián)合應(yīng)用噻托溴銨與沙美特氟替卡松松治療COPD 療效觀察[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2011，28（1）：111-114.