季娟娟 孫耕耘

自1993年Assicot等首次報(bào)道膿毒癥患者血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平明顯升高以來(lái)，一系列關(guān)于PCT的研究已在臨床展開(kāi)。目前國(guó)際上已將PCT作為評(píng)價(jià)臨床感染的一項(xiàng)新指標(biāo)，對(duì)判斷疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后均有預(yù)警作用。呼吸系統(tǒng)感染作為臨床感染性疾病的重要組成部分，PCT對(duì)其臨床應(yīng)用價(jià)值尤其值得關(guān)注。現(xiàn)就降鈣素原在呼吸道感染性疾病診斷、病情嚴(yán)重程度、預(yù)后判斷及指導(dǎo)抗生素合理使用等方面的價(jià)值做一簡(jiǎn)要概述。

一、PCT概述

PCT是降鈣素(calcitonin，CT)的前肽物質(zhì)，無(wú)激素活性，其mRNA編碼位于11號(hào)染色體的降鈣素-I(CALC-I)基因上。健康個(gè)體PCT-mRNA主要在甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(C細(xì)胞)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)翻譯形成降鈣素原前體(Pre-CT)。Pre-CT進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，經(jīng)糖基化和特異性酶切除N端信號(hào)肽后形成PCT。PCT由116個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子量約13×103，經(jīng)一系列蛋白酶作用，分解為CT、氨基PCT(NProCT)和降鈣蛋白(CCP-Ⅰ)。正常人血清中可測(cè)得PCT、CT、N-ProCT、CCP-Ⅰ以及CT-CCP-I復(fù)合體。

正常情況下，CALC-I基因表達(dá)被選擇性抑制，PCT-mRNA僅表達(dá)于某些神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，主要包括甲狀腺C細(xì)胞和肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。由于幾乎所有PCT都能轉(zhuǎn)變?yōu)镃T，所以生理狀況下，血中PCT含量極低(＜0.1 ng/ml)。而在膿毒血癥或炎癥狀態(tài)時(shí)，PCT主要由甲狀腺以外的細(xì)胞產(chǎn)生。研究表明，內(nèi)毒素(lipopolysaccharide，LPS)及TNF、IL-6、IL–1、IL-2等炎癥因子可誘導(dǎo)全身多種類(lèi)型細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、睪丸細(xì)胞等)CALC-I基因的表達(dá)和PCT的釋放，血PCT濃度可升高至100 ng/ml。即使甲狀腺全切的患者，在嚴(yán)重細(xì)菌感染時(shí)，血PCT濃度仍會(huì)明顯升高［1］。有關(guān)研究顯示單核-巨噬細(xì)胞可能是感染時(shí)循環(huán)血PCT的主要來(lái)源［1-2］。

血漿中的PCT非常穩(wěn)定，離體血中PCT濃度在室溫下24 h后約下降12%，4℃時(shí)下降6%。PCT被一系列蛋白酶降解，血中半衰期約25～30 h。PCT的代謝途徑尚不完全清楚，研究表明血漿PCT僅部分經(jīng)腎臟清除［3］。即使腎功能異?；蛩ソ叩幕颊撸獫{中PCT濃度也無(wú)明顯升高，PCT的半衰期亦無(wú)顯著延長(zhǎng)。因此對(duì)有腎衰竭或接受血液凈化替代治療的患者，仍可使用PCT作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。

二、PCT在呼吸道感染性疾病中的應(yīng)用

1.PCT在疾病診斷中的應(yīng)用:病毒感染是呼吸系統(tǒng)感染性疾病的重要組成部分，在門(mén)診患者中，更是占據(jù)抗生素處方的主體，而這些處方的開(kāi)出并沒(méi)有明確的細(xì)菌感染依據(jù)。研究表明，血清PCT濃度在呼吸道病毒感染性疾病中不升高或僅輕度升高。針對(duì)63例病原學(xué)明確的成人下呼吸道感染住院患者研究發(fā)現(xiàn)，34例單純病毒感染者血清PCT平均水平為(0.7±2.3)ng/ml，23例病毒與細(xì)菌混合感染者PCT為(2±5)ng/ml，而9例細(xì)菌感染者PCT則為(19±26)ng/ml［4］。對(duì)兒童急性呼吸道感染的研究也表明病毒感染時(shí)血清PCT水平明顯低于細(xì)菌感染者［5］。Skin等［6］對(duì)2009年H1N1病毒性肺炎患者進(jìn)行研究，同樣發(fā)現(xiàn)單純H1N1病毒性肺炎血清PCT平均水平明顯低于混合細(xì)菌感染者(0.15 ng/ml vs 3.45 ng/ml，P=0.019)。實(shí)驗(yàn)研究顯示，LPS、IL-1β 等可誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分泌 PCT，在培養(yǎng)基中加入IFN-γ后PCT的分泌則幾乎完全抑制，而多種呼吸道病毒感染均可引起血漿中IFN-γ明顯升高，這或許可以解釋為何病毒感染者血清PCT濃度遠(yuǎn)低于細(xì)菌感染者。

細(xì)菌性肺炎是最常見(jiàn)的肺炎，但由于細(xì)菌學(xué)檢查陽(yáng)性率低，培養(yǎng)結(jié)果滯后，臨床通常經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素，從而導(dǎo)致部分非細(xì)菌感染者同樣接受抗生素治療，加重細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。對(duì)30例病原學(xué)明確的社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)患者進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果表明細(xì)菌性肺炎組中位血清PCT濃度7.64 ng/ml(0.26～63.16)明顯高于非典型病原體(支原體、衣原體等)肺炎組0.80 ng/ml(0.13 ～34.90)［7］。與 C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)相比，PCT 區(qū)分細(xì)菌與非典型病原體引起CAP的ROC面積為0.745 vs 0.585。之后進(jìn)行的1337例CAP患者的大樣本調(diào)查研究同樣表明，細(xì)菌性CAP患者血漿 PCT水平明顯高于非典型病原體或病毒感染者［8］。針對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)的研究顯示，PCT診斷VAP的敏感性和特異性最好，與CRP、臨床肺部感染評(píng)分(clinical pulmonary infection score，CPIS)相比，ROC 面積分別為 0.828、0.544、0.651。根據(jù)ROC曲線取2.99 ng/ml為截?cái)嘀德?lián)合CPIS≥5可使診斷的特異性達(dá)100%［9］。由此認(rèn)為，PCT可作為對(duì)肺炎病原學(xué)診斷有重要參考價(jià)值的生物學(xué)指標(biāo)。

慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)的誘因分感染性和非感染性。對(duì)AECOPD誘因的判斷關(guān)系到患者臨床治療的及時(shí)性、準(zhǔn)確性。常春等［10］對(duì)45例AECOPD患者的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌感染組血清PCT水平顯著高于非細(xì)菌感染組和穩(wěn)定期組的患者，而后兩組之間血清PCT水平無(wú)明顯差別。根據(jù)ROC曲線，選取0.155 ng/ml為最佳截?cái)嘀?，預(yù)測(cè)AECOPD患者細(xì)菌感染的靈敏度為93.3%，特異度60%，在血清PCT濃度小于0.155 ng/ml時(shí)，對(duì)細(xì)菌感染的陰性預(yù)測(cè)值(negative predictive value，NPV)達(dá)94.7%。

Naderi等［11］對(duì)PCT在肺結(jié)核診斷中的價(jià)值進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，取0.5ng/ml作為截?cái)嘀?，PCT鑒別肺結(jié)核與非肺結(jié)核疾病的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為36.9%、63.1%、50%、50%，研究者認(rèn)為，血清PCT不能作為診斷肺結(jié)核的指標(biāo)。一項(xiàng)針對(duì)西非肺結(jié)核患者的研究也表明大多數(shù)肺結(jié)核患者的血清PCT水平低于一般的截?cái)嘀?0.5 ng/ml)，但相比正常對(duì)照組則明顯升高(P＜0.001)，且依據(jù)患者臨床病情嚴(yán)重程度，病情越重，PCT值越高，死亡的風(fēng)險(xiǎn)也越高［12］。雖然PCT不能作為診斷肺結(jié)核的指標(biāo)，但研究發(fā)現(xiàn)，與細(xì)菌性CAP患者血清PCT濃度相比，肺結(jié)核患者血清PCT明顯降低，因此PCT有助于細(xì)菌性CAP和肺結(jié)核的鑒別診斷［13］。

關(guān)于PCT對(duì)侵襲性真菌感染(invasive mycotic infection，IMI)的診斷價(jià)值存在分歧。對(duì)ICU收治的56例IMI患者進(jìn)行血清PCT檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)IMI患者PCT水平較健康對(duì)照組明顯升高，提示PCT對(duì)IMI診斷具有一定的參考價(jià)值［14］。但PCT水平不能鑒別病原體為何種真菌。同時(shí)對(duì)ICU收治的血液細(xì)菌感染患者進(jìn)行PCT測(cè)定，發(fā)現(xiàn)血液真菌感染與細(xì)菌感染患者之間PCT水平無(wú)顯著差異。Dornbusch等［15］對(duì)55例確診或擬診IMI的患者血清PCT濃度進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清PCT濃度僅在不到一半的侵襲性念珠菌感染患者中升高，由于其較低的敏感性和特異性，故認(rèn)為血清PCT對(duì)IMI的診斷作用不大。而對(duì)48例外科重癥感染患者血清PCT濃度進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)與菌血癥患者血清PCT濃度(平均12.9 ng/ml IQR［2.6～81.2］)相比，念珠菌血癥患者則明顯降低(0.71 ng/ml［0.5～1.1］)。根據(jù) ROC 曲線取 2 ng/ml為截?cái)嘀?，PCT＜2 ng/ml時(shí)考慮念珠菌感染的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值接近94%［16］。

2.PCT對(duì)疾病病情和預(yù)后的判斷價(jià)值:PCT在呼吸道感染性疾病病情嚴(yán)重度及預(yù)后判斷中的應(yīng)用價(jià)值仍有爭(zhēng)議。Mar等［17］進(jìn)行了一項(xiàng)由240例CAP患者組成的前瞻性研究，依據(jù)PSI(肺炎嚴(yán)重性指數(shù))評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行分層，PSI評(píng)分Ⅲ-Ⅳ級(jí)及產(chǎn)生并發(fā)癥(包括膿胸、需要機(jī)械通氣、感染性休克等)或者死亡的患者PCT水平明顯升高。在PSI評(píng)分Ⅰ-Ⅱ級(jí)患者中，細(xì)菌感染引起CAP者PCT濃度高于其他病原體引起CAP者，但死亡或出現(xiàn)并發(fā)癥的患者，其PCT水平無(wú)顯著差別。在PSI評(píng)分Ⅲ-Ⅳ級(jí)患者中，不同病原體引起CAP，其血清PCT的濃度無(wú)明顯差別，而死亡及并發(fā)癥的發(fā)生則與PCT濃度密切相關(guān)。因此研究者認(rèn)為，血清PCT在成人CAP病情及預(yù)后判斷中的作用，依據(jù)PSI評(píng)分的不同而有差別。在PSI評(píng)分低的患者，血清PCT可用于判定感染的病原體，但在PSI評(píng)分較高的患者，PCT則用于判斷預(yù)后。對(duì)100例重癥CAP患者的PCT水平進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)存活患者從第1天到第3天PCT水平呈下降趨勢(shì)，而死亡患者則相反。氣管插管患者若第3天PCT水平＜0.95 ng/ml，存活率高達(dá)95%，提示PCT的變化可反映患者的病情變化以及預(yù)后［18］。德國(guó)的一項(xiàng)研究指出，血清PCT濃度評(píng)價(jià)CAP嚴(yán)重程度以及判斷預(yù)后的準(zhǔn)確程度與CRB-65相似，PCT可以作為獨(dú)立的指標(biāo)預(yù)測(cè)CAP患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)［19］。美國(guó)一項(xiàng)由1651位患者組成的多中心前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，PSI評(píng)分Ⅳ-Ⅴ級(jí)及CRB-653-5分的高危患者，若 PCT濃度小于0.1 ng/ml，則病死率明顯降低［20］。

3.PCT指導(dǎo)抗生素的使用:由于PCT在細(xì)菌感染性疾病中的高特異性及靈敏性，國(guó)外學(xué)者對(duì)PCT指導(dǎo)抗生素的應(yīng)用進(jìn)行了大量臨床研究，并逐漸形成了一套以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT濃度來(lái)協(xié)助指導(dǎo)抗生素應(yīng)用的策略(圖1)［21］:PCT 濃度小于0.1 μg/L，細(xì)菌感染非常不可能，避免使用抗生素;PCT 濃度(0.1 ～0.25)μg/L，細(xì)菌感染不可能，不建議使用抗生素;PCT濃度(0.25～0.5)μg/L，細(xì)菌感染可能，建議使用抗生素;PCT濃度大于0.5 μg/L，細(xì)菌感染非?？赡?，強(qiáng)烈建議使用抗生素。自2004年開(kāi)始，包括大樣本隨機(jī)單盲試驗(yàn)、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等一系列臨床研究表明，通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT濃度來(lái)協(xié)助決定抗生素的啟用和停用，在CAP、AECOPD、VAP等下呼吸道感染性疾病乃至指導(dǎo)基層醫(yī)療單位抗生素的使用中，均可起到縮短抗生素平均使用時(shí)間及降低抗生素使用比例的作用［22-26］。然而值得注意的是，并不推薦以PCT濃度升高作為抗生素升級(jí)使用的依據(jù)［27］。近期一項(xiàng)以ICU患者為對(duì)象的臨床研究顯示，PCT指導(dǎo)下抗生素的升級(jí)使用并不能提高患者的存活率，反而可加劇相關(guān)器官的損害，延長(zhǎng)在ICU的住院時(shí)間。

圖1 下呼吸道感染患者基于PCT水平的抗生素治療流程

三、PCT免疫中和治療的前景

研究表明PCT是一種次級(jí)炎癥因子，它的升高受到細(xì)胞因子的誘導(dǎo)，本身不能啟動(dòng)膿毒癥的反應(yīng)，但可作為繼發(fā)介質(zhì)對(duì)感染的嚴(yán)重程度起到放大作用。體外注射PCT對(duì)健康的動(dòng)物來(lái)說(shuō)影響較小，但對(duì)膿毒癥動(dòng)物，病死率接近100%。大量實(shí)驗(yàn)研究顯示PCT在膿毒癥中的作用機(jī)制包括以下幾方面［28］:誘導(dǎo)白細(xì)胞的類(lèi)促炎癥反應(yīng)，降低中性粒細(xì)胞的吞噬活性;抑制中性粒細(xì)胞的遷移，促進(jìn)白細(xì)胞源性細(xì)胞因子的產(chǎn)生;增加NO合成等。此外PCT還可抑制降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)的活性，而后者在膿毒癥時(shí)可以產(chǎn)生包括增加吞噬細(xì)胞活性、降低TNF-α濃度、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈等作用。

基于以上PCT的生物學(xué)特性，針對(duì)PCT的免疫中和治療展開(kāi)了系列研究。給膿毒血癥豬注射特異性PCT中和抗血清，可改善豬的生理和代謝參數(shù)，明顯提高短期生存率(由0%升高到85%)［29］。給倉(cāng)鼠注射大腸桿菌和PCT混合液后發(fā)現(xiàn)，倉(cāng)鼠的病死率較對(duì)照組明顯升高(分別為93%、43%，P=0.02);中和 PCT 可降低動(dòng)物病死率(實(shí)驗(yàn)組 54%、對(duì)照組 82%，P ＜ 0.045)［30］。Tavares等［31］新近以LPS誘導(dǎo)的休克綜合征大鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究同樣證實(shí)，使用PCT中和抗體可以顯著改善大鼠的癥狀及死亡率。研究表明LPS可增加CALC-I基因的表達(dá)，從而引起PCT的升高。而長(zhǎng)期存活者中則觀察到使用抗N-ProCT抗體可以減少基因的表達(dá)，完全地抑制PCT的分泌，而且這種作用在延遲治療時(shí)仍是有效的。由于PCT在膿毒癥等重癥感染時(shí)的持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間升高，可以為治療提供一個(gè)更為寬裕的時(shí)間窗口。PCT免疫中和治療作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已得到證實(shí)，對(duì)膿毒癥患者，PCT能否成為新的治療靶點(diǎn)則有待于進(jìn)一步的臨床研究。

四、PCT應(yīng)用的局限性

PCT在感染性疾病中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，但值得注意的是，PCT應(yīng)用存在其局限性，臨床使用時(shí)需密切結(jié)合患者的實(shí)際病情綜合考慮。一方面PCT在非感染性疾病中可以升高:如①嚴(yán)重的創(chuàng)傷和大手術(shù)后，PCT會(huì)出現(xiàn)中等程度的升高，隨著應(yīng)激的去除，PCT水平會(huì)隨之降低;②心源性休克患者，血漿PCT的濃度亦可升高［32-33］。以上PCT濃度的升高并不反映感染的嚴(yán)重程度，而是由于機(jī)體自身的炎癥反應(yīng)所引起。另一方面，低水平PCT濃度并不能表明感染不存在或不嚴(yán)重:如①非典型病原體感染(支原體、衣原體)引起的肺炎，血漿PCT濃度幾乎不升高;②感染性心內(nèi)膜炎時(shí)雖PCT有輕度升高，但對(duì)診斷的特異性極低;③即使是細(xì)菌感染患者，若早期接受抗生素的治療，血PCT濃度可正?；蜉p度升高［9，34-35］。

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