薛愉 萬偉國

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕科 上海 200040）

自身免疫紊亂是風(fēng)濕性疾病的重要發(fā)病機(jī)制，針對過度亢進(jìn)的免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)或抑制是治療風(fēng)濕性疾病的必要手段。糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids, GC）具有強(qiáng)力的免疫抑制和抗炎作用，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。1935年第一種GC可的松被發(fā)現(xiàn)；1949年美國的Hench等應(yīng)用GC治療1例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，開創(chuàng)了此類藥物用于風(fēng)濕病治療的先河。此后，GC被廣泛應(yīng)用于多種風(fēng)濕病治療，成為臨床醫(yī)師的有力“武器”。但人們也逐漸認(rèn)識到GC是一把“雙刃劍”，在改變病理過程的同時(shí)也會打破原有的生理平衡，導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生。如果對GC的藥理和生理作用認(rèn)識不夠或應(yīng)用不規(guī)范，將弊大于利，不良后果會遠(yuǎn)大于疾病本身。因此，準(zhǔn)確認(rèn)識、規(guī)范應(yīng)用和及時(shí)防治GC的并發(fā)癥對臨床醫(yī)師來說十分重要。

1 GC及生理作用

GC是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素，人體分泌的主要是皮質(zhì)醇（即可的松）。正常人體每天分泌的皮質(zhì)醇量約為20 mg，由下丘腦-垂體軸（HPA軸）通過促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）控制，具有24 h的生物節(jié)律：凌晨（0～2時(shí)）血漿濃度最低，隨后濃度升高、至上午6～8時(shí)濃度最高；通常在8～12時(shí)濃度會驟然下跌，之后持續(xù)、緩慢地繼續(xù)下降。生理劑量的GC在體內(nèi)作用廣泛，參與調(diào)控糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝，尤其對糖代謝有重要影響。GC也調(diào)節(jié)鉀、鈉和水代謝，對維持機(jī)體內(nèi)、外環(huán)境平衡起著重要作用。GC分為天然和人工合成兩類，人工合成的GC在臨床上應(yīng)用廣泛。藥理劑量的GC主要有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等作用，但同時(shí)也會因超生理劑量使用而產(chǎn)生各種副作用【1】。

1.1 糖代謝

GC能促進(jìn)糖原異生、利用丙酮酸和乳酸等在肝和腎再合成葡萄糖而增加血糖的來源，能減慢葡萄糖分解、抑制糖的有氧氧化和無氧酵解，能減少組織對葡萄糖的利用、抵抗胰島素的作用，最終升高血糖水平。

1.2 蛋白質(zhì)代謝

GC能促進(jìn)蛋白質(zhì)分解、抑制其合成、形成負(fù)氮平衡。GC能提高蛋白分解酶的活性、促進(jìn)多種組織（淋巴、肌肉、皮膚、骨和結(jié)締組織等）中的蛋白質(zhì)分解并使滯留在肝中的氨基酸轉(zhuǎn)化為糖和糖原而減少蛋白質(zhì)合成，最終導(dǎo)致低蛋白血癥、皮膚變薄、肌肉萎縮（類固醇肌病）和兒童生長發(fā)育障礙等。

1.3 脂肪代謝

GC能促進(jìn)脂肪分解、抑制其合成。GC能增高血膽固醇水平；激活四肢皮下脂酶，使脂肪分解并重新分布于面、頸和軀干部，形成向心性肥胖。

1.4 水鹽代謝

GC有弱的鹽皮質(zhì)激素樣保鈉排鉀作用，會引起低血鈣癥；也能增加腎小球?yàn)V過率和拮抗抗利尿激素的抗利尿作用，導(dǎo)致發(fā)生高血壓、低血鉀癥和低血鈣癥。

1.5 心血管系統(tǒng)

GC能加速心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)傳導(dǎo)、增加小血管對兒茶酚胺的敏感性而改善微循環(huán)，但長期使用可致高脂血癥、高血壓、動脈粥樣硬化和血栓形成。

1.6 胃腸道系統(tǒng)

GC能增加胃酸及胃蛋白酶分泌，增強(qiáng)食欲、促進(jìn)消化。同時(shí)，由于GC對蛋白質(zhì)代謝有影響，會使胃黏液分泌減少、上皮細(xì)胞更換率降低而導(dǎo)致胃黏膜自我保護(hù)與修復(fù)能力減弱，有誘發(fā)或加重潰瘍形成以及導(dǎo)致出血、消化道穿孔的危險(xiǎn)。

1.7 骨骼和肌肉系統(tǒng)

GC能抑制成骨細(xì)胞的活性、減少骨中膠原的合成、促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)的分解、使骨鹽不易沉著而發(fā)生骨質(zhì)形成障礙，還能促進(jìn)鈣自尿中排泄、使骨鹽進(jìn)一步減少而最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥和骨缺血性壞死。GC也能通過干擾骨骼肌能量代謝、氨基酸平衡、蛋白質(zhì)代謝和成肌等破壞骨骼肌細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，使肌肉收縮成分如肌凝蛋白和收縮蛋白的合成和分解過程失衡而導(dǎo)致出現(xiàn)肌無力和肌萎縮；抑制RNA合成、降低蛋白質(zhì)的翻譯效率而阻斷蛋白質(zhì)的合成以及通過泛素蛋白酶系統(tǒng)促進(jìn)肌肉收縮蛋白的分解、肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成減少和分解亢進(jìn)而導(dǎo)致肌原纖維的結(jié)構(gòu)改變和功能下降。此外，含氟的人工合成GC更容易引起類固醇肌病。

1.8 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

GC能作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞、降低對致熱源的敏感性；能增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性而導(dǎo)致行為、認(rèn)知、記憶和精神狀況改變，出現(xiàn)欣快、不安、行動增多、激動、失眠等癥狀，產(chǎn)生焦慮、抑郁及不同程度的躁狂等異常行為，甚至誘發(fā)癲癇發(fā)作或精神失常。

1.9 內(nèi)分泌系統(tǒng)

GC對HPA軸有負(fù)反饋?zhàn)饔茫苁勾倨べ|(zhì)素釋放激素（CRH）和ATCH減少、腎上腺皮質(zhì)分泌減少，故長期使用會致腎上腺萎縮和庫欣綜合征，應(yīng)激狀況下可發(fā)生腎上腺危象。

1.10 血液和造血系統(tǒng)

GC能刺激骨髓造血功能、使紅細(xì)胞和血紅蛋白水平增加，大劑量時(shí)可使血小板增多并提高纖維蛋白原水平、縮短凝血時(shí)間；也能加快骨髓中中性粒細(xì)胞釋放入血循環(huán)、使血中中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，但它們的游走、吞噬、消化異物和糖酵解等功能被降低；還能使淋巴組織萎縮，導(dǎo)致血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少而提高感染發(fā)生率。

1.11 皮膚

GC長期使用會導(dǎo)致皮膚萎縮、傷口愈合延遲、多毛，誘發(fā)痤瘡、紫紋和毛細(xì)血管擴(kuò)張等。

1.12 眼

GC能引起眼壓升高、導(dǎo)致青光眼；能引起晶狀體后囊下和后皮質(zhì)混濁、導(dǎo)致白內(nèi)障的發(fā)生。

2 人工合成的GC分類和藥理作用

GC品種繁多，根據(jù)半衰期不同可分成短效、中效和長效3類。其中，短效GC的半衰期為6～12 h，如可的松、氫化可的松；中效GC的半衰期為12～36 h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍；長效GC的半衰期為48～72 h，如地塞米松、倍他米松。常用GC的分類及等效性見表1。GC也可根據(jù)給藥途徑不同分為口服、注射、局部外用和吸入4類。

表1 常用糖皮質(zhì)激素比較

正常情況下，GC經(jīng)與其高親和力受體（GRH）結(jié)合而發(fā)揮生理和應(yīng)激作用。但在病理情況下，GRH減少，靶細(xì)胞對GC的反應(yīng)性降低。大劑量GC能通過低親和力受體（GRL）發(fā)揮作用，故在病理狀態(tài)下可能需要給予大劑量GC。

GC的藥理作用主要表現(xiàn)在抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等方面。

2.1 抗炎作用

GC能對抗下列原因引起的炎癥：①物理性損害，如燒傷、創(chuàng)傷等；②化學(xué)性損害，如酸、堿損害；③生物性損害，如細(xì)菌、病毒感染；④免疫性損害，如各型變態(tài)反應(yīng)；⑤無菌性炎癥，如缺血性組織損害等。

GC的抗炎作用機(jī)制在于——①誘導(dǎo)抗炎因子的合成：誘導(dǎo)脂皮素的合成、抑制磷脂酶A2（PA2）活性而減少前列腺素（PG）和白三烯（LT）的生成；誘導(dǎo)血管緊張素還原酶（ACE）的合成、促進(jìn)緩激肽降解和增加血管緊張素Ⅱ的生成；誘導(dǎo)白介素（IL）-10的合成，抑制巨噬細(xì)胞分泌IL-1、IL-2、IL-8和腫瘤壞死因子（TNF）等炎性因子。②抑制炎性因子的合成：抑制IL（IL-1、IL-2、IL-3、IL-5、IL-6和 IL-8）、TNF-α及粒細(xì)胞 -巨噬細(xì)胞刺激因子（GM-CSF）的合成和分泌。③抑制巨噬細(xì)胞中一氧化氮合酶（NOS）的活性而減少炎性因子一氧化氮的合成。④在基因轉(zhuǎn)錄水平上抑制內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞黏附分子（ELAM-1）和細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）等表達(dá)。⑤誘導(dǎo)炎性細(xì)胞的凋亡。⑥收縮血管并抑制蛋白水解酶的釋放。⑦抑制單核細(xì)胞、中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向炎癥部位的募集和吞噬功能。

2.2 免疫抑制作用

①抑制吞噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理；②抑制淋巴細(xì)胞的DNA、RNA和蛋白質(zhì)的生物合成而使淋巴細(xì)胞破壞或解體，也能使淋巴細(xì)胞移行至血管外組織、使循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)減少；③誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡；④干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖；⑤干擾補(bǔ)體參與的免疫反應(yīng)。動物實(shí)驗(yàn)表明，小劑量GC主要抑制細(xì)胞免疫，而大劑量GC可干擾體液免疫，可能與大劑量GC抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞過程、使抗體生成減少有關(guān)。

2.3 抗毒和抗休克作用

①抑制某些炎癥因子的產(chǎn)生、減輕全身炎癥反應(yīng)及組織損害；②穩(wěn)定溶酶體膜、減少心肌抑制因子（MDF）的生成而加強(qiáng)心肌收縮力；③GC本身為應(yīng)激激素，能大大提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受能力而保護(hù)機(jī)體度過危險(xiǎn)期和贏得搶救時(shí)間，但對細(xì)菌外毒素?zé)o效；④GC能直接抑制體溫調(diào)節(jié)中樞、降低其對致熱原的敏感性，又能穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)熱原的釋放，對嚴(yán)重感染如敗血癥、腦膜炎等具有良好的退熱和改善癥狀作用；⑤降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)血流動力學(xué)恢復(fù)正常、改善休克狀況。

3 GC的使用劑量和在風(fēng)濕病治療中的應(yīng)用

對GC的治療劑量分組以及多大劑量可以稱為沖擊治療，學(xué)術(shù)界仍存在一些爭論。但2004年Buttgereit等根據(jù)GC的作用機(jī)制進(jìn)行的治療劑量分組（表2），目前已為多數(shù)臨床醫(yī)師所接受。

表2 糖皮質(zhì)激素（以潑尼松為例）的治療劑量分組及作用機(jī)制

GC的作用分基因組效應(yīng)、非基因組效應(yīng)和總效應(yīng)——①基因組效應(yīng)：在GC與胞漿受體結(jié)合30 min后出現(xiàn)。當(dāng)潑尼松劑量＜30 mg/d時(shí)，基因組效應(yīng)呈顯著的劑量依賴性，即效應(yīng)隨劑量增加而增大；當(dāng)潑尼松劑量在30～100 mg/d間時(shí)，劑量依賴性逐漸減小；當(dāng)潑尼松劑量＞100 mg/d時(shí)，劑量依賴性接近于零。②非基因組效應(yīng)：在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)，但只有在GC濃度較高時(shí)產(chǎn)生。潑尼松的非基因組效應(yīng)在潑尼松劑量為30～250 mg/d時(shí)呈顯著的劑量依賴性，這種劑量依賴性在潑尼松劑量＞250 mg/d后越來越小。③總效應(yīng)：基因組效應(yīng)和非基因組效應(yīng)的總和。當(dāng)潑尼松劑量≤7.5 mg/d時(shí)，總效應(yīng)幾近等于基因組效應(yīng)；當(dāng)潑尼松劑量≤100 mg/d時(shí)，總效應(yīng)呈顯著的劑量依賴性；當(dāng)潑尼松劑量≥250 mg/d后，即使再增加潑尼松劑量，其總效應(yīng)的增大也非常有限。

風(fēng)濕性疾病種類繁多，涉及到使用GC的主要包括自身免疫性和自身炎癥性疾病兩大類。為了加強(qiáng)GC的臨床應(yīng)用管理、促進(jìn)臨床合理用藥，2011年2月我國衛(wèi)生部委托中華醫(yī)學(xué)會組織、制定了《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》。以下列舉該指導(dǎo)原則中所介紹的GC用于臨床常見風(fēng)濕性疾病治療的原則【2】。

3.1 彌漫性結(jié)締組織病

3.1.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）

SLE是自身免疫介導(dǎo)的以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病，血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累是其兩個(gè)主要臨床特征。

使用GC治療SLE的原則：①首選潑尼松（龍）或與之劑量相當(dāng)?shù)募诐娔猃埢蜱晁釟浠傻乃?，劑量?yīng)根據(jù)SLE病情的輕重進(jìn)行調(diào)整?？诜礼C劑量以潑尼松為例，對輕度活動SLE，宜用小劑量治療，一般應(yīng)≤15～20 mg/d；對中度活動SLE，劑量為0.5～1 mg/(kg·d)；對重度活動SLE，劑量≥1 mg/(kg·d)，必要時(shí)可使用甲潑尼龍0.5～1 g/d沖擊治療3～5 d后再改為口服?？诜礼C應(yīng)在病情穩(wěn)定后2周或療程8周后開始減量，每1～2周減總量的5%～10%，一般在減至0.5 mg/(kg·d)后需根據(jù)患者情況減慢減量速度，通常以≤10 mg/d的劑量作長期維持治療。②沖擊治療宜選用甲潑尼龍0.5～1 g/d，每個(gè)療程3～5 d、療程間隔期為5～30 d，具體療程和間隔期長短視患者病情而定。間隔期和沖擊治療后的GC用量應(yīng)相當(dāng)于潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)。減量方法同上。③對穩(wěn)定期長期用GC維持治療的SLE妊娠患者，在其臨產(chǎn)前后約3 d可將GC用量加至相當(dāng)于潑尼松20～40 mg/d以避免出現(xiàn)腎上腺危象。

3.1.2 系統(tǒng)性硬化癥（SSc）

SSc是一原因不明、多系統(tǒng)受累的結(jié)締組織病，是一組異質(zhì)性疾病，其特點(diǎn)是小血管的自身免疫反應(yīng)、功能和結(jié)構(gòu)異常，皮膚和內(nèi)臟的間質(zhì)和血管纖維化，表現(xiàn)為皮膚變硬和增厚以及部分患者臟器受累。

使用GC治療SSc的原則：①對GC用于治療SSc一直存有很大爭議，很多資料顯示對皮膚硬化無效，故不建議使用。但對早期即皮膚處于腫脹期患者，GC治療能改善和阻止皮膚硬化的進(jìn)展，劑量應(yīng)不超過潑尼松0.5 mg/(kg·d)，2～4周后開始減量，不宜長期使用。對有重要臟器受損如肺間質(zhì)病變、腎臟受累或肝臟受累者，可酌情使用潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)。②SSc是最易出現(xiàn)肺間質(zhì)病變的自身免疫性疾病，應(yīng)使用中到大劑量的GC如潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)并再同時(shí)使用環(huán)磷酰胺治療，4～6周后減量，每1～2周減總量的5%～10%，至＜10 mg/d后依病情需要進(jìn)行長期維持治療或停用。

3.1.3 多發(fā)性肌炎或皮肌炎

多發(fā)性肌炎或皮肌炎是一病因不清、以四肢近端肌肉受累為突出表現(xiàn)的特發(fā)性炎性肌病，常伴有肺間質(zhì)纖維化或食管吞咽困難等內(nèi)臟器官的受累現(xiàn)象。

使用GC治療多發(fā)性肌炎或皮肌炎的原則：①首選潑尼松（或劑量相當(dāng)?shù)钠渌鸊C）治療，劑量為1 mg/(kg·d)，一般在治療1～2個(gè)月內(nèi)皮疹及肌無力癥狀得到改善、血清肌酶水平降至正常。達(dá)緩解后，可逐漸將潑尼松劑量減量至最小維持量如5～10 mg/d，維持治療6～12個(gè)月后可考慮逐漸減量至停藥。若停藥后復(fù)發(fā)，重新使用GC治療仍有效。②重癥患者在排除感染的情況下可用甲潑尼龍沖擊治療3 d，劑量為500～1 000 mg/d，然后改為潑尼松1 mg/d口服治療并同時(shí)加用免疫抑制劑。

3.1.4 原發(fā)性干燥綜合征（Sjogren’s syndrome，以下簡稱為干燥綜合征）

干燥綜合征是以淚腺、涎腺等外分泌腺受損為特征的自身免疫性上皮炎癥，亦可累及內(nèi)臟、血液和神經(jīng)系統(tǒng)等，患者血清中存在多種自身抗體和大量免疫球蛋白。

使用GC治療干燥綜合征的原則：①當(dāng)患者出現(xiàn)系統(tǒng)損害如急性重度免疫性血小板下降、干燥綜合征腦病、脊髓急性病變或肢端壞疽時(shí)，可使用甲潑尼龍0.5～1.0 g/d靜脈滴注共3 d進(jìn)行沖擊治療，然后給予相當(dāng)于潑尼松1 mg/(kg·d)劑量的甲潑尼龍繼續(xù)治療。②根據(jù)臟器受累的嚴(yán)重程度和活動程度，可選擇相當(dāng)于潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)劑量的GC晨起頓服治療，持續(xù)1個(gè)月后減量，同時(shí)給予免疫抑制劑治療。③雖無明確臟器受累、但檢查提示炎癥活動性指標(biāo)高或存在高免疫球蛋白血癥（免疫球蛋白水平升高至多少應(yīng)給予治療目前尚無定論）時(shí)，可相應(yīng)給予相當(dāng)于潑尼松0.2～0.5 mg/(kg·d)的GC晨起頓服治療，以后根據(jù)炎癥活動性指標(biāo)減量，同時(shí)給予免疫抑制劑治療。④當(dāng)臟器受累程度已進(jìn)展至慢性不可逆期如出現(xiàn)嚴(yán)重的肺間質(zhì)纖維化、肝硬化失代償期或慢性腎衰竭時(shí)，應(yīng)以對癥、替代治療為主，是否給予GC應(yīng)充分權(quán)衡利弊，除非考慮到存在重要臟器在慢性受累基礎(chǔ)上的急性進(jìn)展，否則應(yīng)慎用GC。⑤GC使用時(shí)間應(yīng)根據(jù)病情決定，減量時(shí)應(yīng)緩慢，通常每1～2周減總量的5%～10%。

3.1.5 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一以慢性侵蝕性關(guān)節(jié)炎為特點(diǎn)的自身免疫性疾病，可表現(xiàn)為雙手指間關(guān)節(jié)及腕關(guān)節(jié)等全身多個(gè)關(guān)節(jié)的對稱性持續(xù)性關(guān)節(jié)炎或再伴有低熱、疲乏、體重下降等，重癥患者還可能出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化等內(nèi)臟受累的表現(xiàn)。

使用GC治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的原則：①嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。GC不是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的首選治療藥物，僅適用于伴有血管炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的重癥患者。對其他治療反應(yīng)不佳的患者和不能耐受非甾體抗炎藥（NSAID）的患者，GC可作為“橋梁（過渡）”治療藥物、但以選用中效GC為原則。②用于控制關(guān)節(jié)炎的GC用量一般不超過潑尼松15 mg/d，且癥狀改善后需盡快減量至停用，不應(yīng)長期應(yīng)用GC。對有系統(tǒng)損害如漿膜炎、血管炎或間質(zhì)性肺炎等患者，潑尼松的用量為0.5～1 mg/(kg·d)。③對反復(fù)關(guān)節(jié)積液者可考慮關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射長效GC，但應(yīng)避免同一關(guān)節(jié)內(nèi)頻繁多次注射。

3.1.6 系統(tǒng)性血管炎

系統(tǒng)性血管炎是以血管壁炎癥和壞死為主要病理特征的一組異質(zhì)性疾病，發(fā)病機(jī)制主要是感染等對血管的直接損害和免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。系統(tǒng)性血管炎的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可累及多系統(tǒng)、多臟器，嚴(yán)重時(shí)會危及生命。目前，系統(tǒng)性血管炎多以受累血管的大小、類型、分布和血管外表現(xiàn)、臨床特點(diǎn)以及原發(fā)或繼發(fā)等進(jìn)行分類。

使用GC治療系統(tǒng)性血管炎的原則：GC是治療系統(tǒng)性血管炎的首選藥物，及時(shí)用藥可以有效改善癥狀、緩解病情。治療可分3個(gè)階段，即誘導(dǎo)緩解期、維持緩解期和治療復(fù)發(fā)。因本病病情復(fù)雜、復(fù)發(fā)率高，不宜單用潑尼松治療而以聯(lián)合免疫抑制劑治療為宜。病情較重時(shí)，應(yīng)采用大劑量甲潑尼龍沖擊治療。①在誘導(dǎo)緩解期，對重癥患者和腎功能進(jìn)行性惡化者，可采用甲潑尼龍沖擊治療，每日1次、每次0.5～1.0 g靜脈滴注共用3次，1周后視病情需要重復(fù)；之后可用潑尼松（龍）1 mg/(kg·d)晨起頓服或分次服用，4～8周后根據(jù)病情改善情況改為晨起頓服并逐漸減量，一般需6個(gè)月左右才能控制病情。對病情輕、中度患者，可口服潑尼松1 mg/(kg·d)，3～4周后逐漸減量至起始劑量的50%，減量方法依病人病情而異，可每10～15天減總量的5%～10%；但如同時(shí)聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺，則潑尼松減量可加快，每2～4周減量5～10 mg/d。②在維持緩解期，對是否需用小劑量GC維持治療尚有爭議，多數(shù)專家建議以潑尼松（龍）10～20 mg/d維持治療2年或更長時(shí)間，也有以每日或隔日口服潑尼松（龍）5～10 mg能較長時(shí)間（1～2年）維持病情穩(wěn)定的報(bào)告。③多數(shù)患者的病情在停用GC或免疫抑制劑后可能復(fù)發(fā)，此時(shí)應(yīng)根據(jù)病情輕重按初治方案再次用藥。如果是在初治期間出現(xiàn)較溫和的復(fù)發(fā)，可暫時(shí)增加潑尼松劑量以控制病情。

3.2 血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病

3.2.1 強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis）

強(qiáng)直性脊柱炎是一組慢性炎癥性疾病，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱、脊柱旁軟組織和外周關(guān)節(jié)并可伴發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)生脊柱畸形和強(qiáng)直。強(qiáng)直性脊柱炎的病理標(biāo)志和早期表現(xiàn)之一為骶髂關(guān)節(jié)炎，肌腱端病為其特征之一。

使用GC治療強(qiáng)直性脊柱炎的原則：①對全身用藥效果不好的頑固性外周關(guān)節(jié)（如膝關(guān)節(jié)）炎或積液患者，可行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射GC治療，重復(fù)注射應(yīng)間隔3～4周，一般不超過2～3次/年。②頑固性肌腱端病和持續(xù)性滑膜炎可能對局部GC治療的反應(yīng)較好。③眼前色素膜炎可通過擴(kuò)瞳和GC滴眼治療得到較好控制，但難治性虹膜炎可能需要全身用GC或免疫抑制劑治療。④對頑固性的骶髂關(guān)節(jié)痛患者可行CT引導(dǎo)下的骶髂關(guān)節(jié)內(nèi)注射GC治療；類似足跟痛樣的肌腱端病也可局部注射GC治療。

3.2.2 反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎（reactive arthritis）

反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎是一組繼發(fā)于身體其他部位感染后出現(xiàn)的無菌性炎性關(guān)節(jié)疾病，細(xì)菌、病毒、衣原體、支原體或螺旋體等微生物感染后均可引起反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，臨床上較常見的類型包括非淋病性尿道炎后發(fā)病型、細(xì)菌性腹瀉后發(fā)病型、鏈球菌感染后發(fā)病型和結(jié)核性風(fēng)濕癥（即Poncet病，也稱為結(jié)核變態(tài)反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎）等。

使用GC治療反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎的原則：①對NSAID不能緩解癥狀的個(gè)別患者可短期使用口服GC治療，但因不能阻止疾病發(fā)展，一般不主張全身用藥。②外用GC和角質(zhì)溶解劑治療對溢膿性皮膚角化癥有益。③對單關(guān)節(jié)炎患者可選擇長效GC關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療，以暫時(shí)緩解膝關(guān)節(jié)和其他關(guān)節(jié)的腫脹癥狀。④對足底筋膜或跟腱滑囊引起的疼痛和壓痛可局部注射GC治療，從而使踝關(guān)節(jié)能早日活動以免跟腱變短和纖維強(qiáng)直。不過，必須注意避免直接跟腱內(nèi)注射，否則易引起跟腱斷裂。

3.2.3 銀屑病關(guān)節(jié)炎（psoriatic arthritis）

銀屑病關(guān)節(jié)炎是一種與銀屑病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)疾病，具有銀屑病皮疹以及關(guān)節(jié)和周圍軟組織疼痛、腫脹、壓痛、僵硬和運(yùn)動障礙等表現(xiàn)，部分患者還有骶髂關(guān)節(jié)炎和（或）脊柱炎，病程遷延、易復(fù)發(fā)，晚期可能關(guān)節(jié)強(qiáng)直而致殘廢。

使用GC治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的原則：①全身用GC僅適用于患者病情嚴(yán)重且一般藥物治療不能控制時(shí)，但因不良反應(yīng)大、突然停用可誘發(fā)嚴(yán)重銀屑病和停用后易復(fù)發(fā)，故一般不選用且不長期使用。但也有學(xué)者認(rèn)為，小劑量GC可緩解患者癥狀并在抗風(fēng)濕藥起效前起到“橋梁”作用。②關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射長效GC適用于急性單關(guān)節(jié)或少關(guān)節(jié)炎型患者，但不應(yīng)頻繁使用（1年內(nèi)不宜超過3次）并應(yīng)避開皮損處注射，否則除易并發(fā)感染外還可導(dǎo)致發(fā)生類固醇晶體性關(guān)節(jié)炎。對病情穩(wěn)定期頑固的局限性皮損可以配合外用GC，能使皮損較快消退。

3.2.4 未分化脊柱關(guān)節(jié)病

未分化脊柱關(guān)節(jié)病為一組符合歐洲脊柱關(guān)節(jié)病研究組和（或）Amor標(biāo)準(zhǔn)，但不滿足強(qiáng)直性脊柱炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎（包括賴特綜合征）、銀屑病關(guān)節(jié)炎和腸病性關(guān)節(jié)炎各診斷標(biāo)準(zhǔn)的脊柱關(guān)節(jié)疾病，臨床表現(xiàn)常為關(guān)節(jié)炎、肌腱端炎或炎性腰背痛等，可伴有虹膜炎、口腔潰瘍等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。

使用GC治療未分化脊柱關(guān)節(jié)病的原則：一般不主張口服或經(jīng)靜脈使用GC，但難治性虹膜炎可能需要全身用GC或免疫抑制劑治療。對眼前色素膜炎可通過擴(kuò)瞳和GC滴眼得到較好控制；對外周關(guān)節(jié)炎可行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射GC治療。對頑固性的骶髂關(guān)節(jié)痛患者，采用CT引導(dǎo)下的骶髂關(guān)節(jié)內(nèi)注射GC治療可緩解癥狀、減少NSAID的使用。

3.2.5 炎性腸病性關(guān)節(jié)炎

炎性腸病性關(guān)節(jié)炎是一種腸病性關(guān)節(jié)炎（腸病和關(guān)節(jié)疾病之間存在直接因果關(guān)系），屬脊柱關(guān)節(jié)疾病，是指潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩?。–rohn’s disease）引起的關(guān)節(jié)炎的統(tǒng)稱。

使用GC治療炎性腸病性關(guān)節(jié)炎的原則：口服GC可緩解滑膜炎，但對中軸關(guān)節(jié)癥狀無效。只有當(dāng)確有必要用來控制腸道疾病時(shí)，才可使用全身用GC。

4 GC常見并發(fā)癥的防治策略

為使GC的應(yīng)用更為規(guī)范化、減少不良反應(yīng)，2007年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）發(fā)表了以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的《全身用糖皮質(zhì)激素治療風(fēng)濕病建議（以下簡稱為“建議”）》[3,4]——

1）在應(yīng)用GC治療前應(yīng)充分考慮到其不良反應(yīng)，同時(shí)就應(yīng)用GC治療的必要性與患者進(jìn)行溝通，以提高患者的依從性。

2）GC治療的起始劑量、如何減量以及長期維持劑量均取決于風(fēng)濕病種類、疾病活動程度、出現(xiàn)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素和患者的個(gè)體反應(yīng)性，應(yīng)根據(jù)疾病癥狀的節(jié)律和自身GC分泌的晝夜節(jié)律特點(diǎn)決定給藥時(shí)間。

3）在開始應(yīng)用GC治療前，應(yīng)對可能產(chǎn)生的合并癥及其危險(xiǎn)因素，包括高血壓、糖尿病、消化性潰瘍、近期發(fā)生的骨折、白內(nèi)障、青光眼、（慢性）感染、血脂異常以及合并使用的NSAID等進(jìn)行評估，必要時(shí)給予相應(yīng)治療。

4）對需要長期應(yīng)用GC治療的患者，應(yīng)以最小維持劑量維持治療，且在病情得到緩解或疾病活動度較低時(shí)逐漸減量。

5）在應(yīng)用GC治療期間，應(yīng)根據(jù)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素以及GC治療的劑量和時(shí)間對患者的體重、血壓、浮腫情況、心功能、血脂、血（尿）糖和眼壓等進(jìn)行監(jiān)測。

6）對接受潑尼松劑量≥7.5 mg/d持續(xù)治療超過3個(gè)月者應(yīng)予補(bǔ)充鈣和維生素D。應(yīng)根據(jù)患者是否存在GC誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松（GIOP）的危險(xiǎn)因素決定是否加用雙膦酸鹽類藥。

7）與NSAID合用時(shí)應(yīng)予適當(dāng)?shù)奈副Ｗo(hù)治療、包括加用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或米索前列醇，或換用選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑（COX-2）抑制劑。

8）對接受GC治療超過1個(gè)月的患者，術(shù)前應(yīng)制定圍手術(shù)期GC用藥方案，以預(yù)防出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全。

9）孕期應(yīng)用GC治療對母嬰均無額外的不良反應(yīng)。

10）對接受GC治療的兒童應(yīng)定期檢查其生長情況，并考慮給予生長激素替代治療以防止生長發(fā)育不良。

該《建議》認(rèn)為，在對患者進(jìn)行GC治療前應(yīng)充分考慮到可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)、評估患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素并以此作為決定GC治療的必要性及劑量的重要參考因素，對那些存在較多不良反應(yīng)危險(xiǎn)因素、可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者應(yīng)考慮適當(dāng)減少劑量，在治療期間也應(yīng)根據(jù)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素、GC用量和時(shí)間對患者進(jìn)行監(jiān)測。對合用GC和NSAID的患者，加用PPI或米索前列醇可有效降低胃十二指腸潰瘍發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而選擇性COX-2抑制劑在控制消化道癥狀方面的作用優(yōu)于NSAID合用PPI。

EULAR對GIOP的建議依據(jù)的是2001年美國風(fēng)濕病協(xié)會（ACR）所提出的對GIOP的治療指南，而ACR在2010年已更新了對GIOP的防治共識[5,6]，主要更新處包括：①世界衛(wèi)生組織（WHO）以《骨折風(fēng)險(xiǎn)因素評估工具（FRAX）》替代骨密度評價(jià)絕經(jīng)后女性和50歲以上男性的骨折風(fēng)險(xiǎn)。除年齡、性別、體重和身高外，《FRAX》還考慮父母髖骨骨折史、是否吸煙、服用GC的劑量、是否患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、是否存在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松、每日飲酒量以及股骨頸骨密度，通過對上述總共12項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行綜合評價(jià)計(jì)算出骨折的相對危險(xiǎn)度。②GC在誘導(dǎo)GIOP方面沒有最低安全劑量。2010年的ACR共識對使用多大劑量的GC應(yīng)給予藥物干預(yù)及藥物干預(yù)的時(shí)機(jī)進(jìn)行了修訂。對絕經(jīng)后女性和50歲以上男性，根據(jù)《FRAX》評分將GIOP患者分為低、中、高3種危險(xiǎn)度，對不同危險(xiǎn)度患者的防治建議并不相同。該共識指出，應(yīng)盡早進(jìn)行干預(yù)以預(yù)防骨折發(fā)生。對預(yù)期將使用GC 3個(gè)月以上的絕經(jīng)后女性和50歲以上男性，除骨折低危人群中預(yù)期GC劑量＜7.5 mg/d者外，其他低危和中危患者無論骨密度高低均應(yīng)給予雙膦酸鹽類藥干預(yù)。至于骨折高危人群，無論GC劑量多少和療程長短均應(yīng)給予雙膦酸鹽類藥干預(yù)。對絕經(jīng)前女性和50歲以下男性，共識提出應(yīng)根據(jù)有無脆性骨折史進(jìn)行分類和干預(yù)。對有脆性骨折史的患者，若患者為男性或無懷孕可能女性，當(dāng)預(yù)期使用GC 1～3個(gè)月且劑量不小于潑尼松5 mg/d時(shí)，應(yīng)給予雙膦酸鹽類藥干預(yù)；若使用GC＞3個(gè)月，無論劑量大小均應(yīng)給予雙膦酸鹽類藥干預(yù)。共識同時(shí)還特別強(qiáng)調(diào)，對該部分患者中有懷孕可能的婦女，若使用GC＞3個(gè)月且劑量不小于7.5 mg/d，應(yīng)給予半衰期短的雙膦酸鹽類藥如阿侖膦酸鈉干預(yù)。③多種雙膦酸鹽類藥被證實(shí)可有效治療GIOP。近年來的許多文獻(xiàn)證實(shí)，包括唑來膦酸和利塞膦酸鈉在內(nèi)的多種雙膦酸鹽類藥對降低GIOP導(dǎo)致的骨折風(fēng)險(xiǎn)有效，且阿侖膦酸鈉等還已被證實(shí)可用于絕經(jīng)前或育齡期婦女。依據(jù)這些文獻(xiàn)，肯定了阿侖膦酸鈉（A級證據(jù)）、利塞膦酸鈉（A級證據(jù)）和唑來膦酸（B級證據(jù)）在GIOP治療中的作用；在對育齡期女性治療方面，強(qiáng)調(diào)了應(yīng)用半衰期短的雙膦酸鹽類藥如阿侖膦酸鈉治療的安全性。甲狀旁腺素（B級證據(jù)）僅被推薦用于高危人群治療。④強(qiáng)調(diào)了鈣劑和維生素D的基礎(chǔ)治療作用，指出接受任何時(shí)間、任何劑量的GC治療患者均應(yīng)補(bǔ)充1.2～1.5 g/d的元素鈣及維生素D。

5 GC在特殊情況下的應(yīng)用原則

2007年EULAR發(fā)表的《建議》也對服用GC期間的部分特殊問題給出了明確的治療意見[3,4]。

5.1 外科手術(shù)

接受GC治療＞1個(gè)月的患者如接受手術(shù)治療，需在術(shù)前和術(shù)后給予足量的GC替代治療，以防止可能發(fā)生的腎上腺皮質(zhì)功能不全。除維持原使用劑量之外，對接受中等大小手術(shù)的患者可考慮術(shù)前給予氫化可的松100 mg靜脈滴注；對接受較大手術(shù)患者可于麻醉前給予氫化可的松100 mg靜脈滴注，此后每8小時(shí)重復(fù)1次共4次。術(shù)后的GC劑量可每日減半直至術(shù)前水平。

5.2 妊娠和哺乳

《建議》認(rèn)為，妊娠期婦女使用GC治療對母嬰均無額外的不良反應(yīng)。對母體，服用GC患者的不良反應(yīng)發(fā)生率有所提高，與妊娠相關(guān)的不良反應(yīng)如高血壓、糖尿病和骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險(xiǎn)性也可能增加，但尚無證據(jù)證實(shí)；對胎兒，盡管大劑量GC治療可能導(dǎo)致出生體重低，但小劑量GC治療似并不會影響胎兒的生長發(fā)育，美國FDA也認(rèn)為GC無致畸性（B級證據(jù)）。對哺乳期婦女，小劑量GC治療安全，服藥4 h后哺乳的安全性更高。

5.3 生長發(fā)育

應(yīng)對接受GC治療的兒童定期檢查生長情況，并考慮給予生長激素替代治療。GC可能導(dǎo)致兒童的生長發(fā)育遲緩，生長激素可以預(yù)防GC引起的發(fā)育不良。數(shù)項(xiàng)對幼年慢性關(guān)節(jié)炎患者的研究結(jié)果提示，生長激素可以增加接受GC治療患兒的身高，治療期一般為2～4年。不過，由于生長激素售價(jià)較高且需肌肉或皮下注射，其應(yīng)用受到一定限制?？傊?，對處于生長發(fā)育期的兒童，應(yīng)建議同時(shí)接受兒科醫(yī)師的治療指導(dǎo)。

6 長期使用GC后停藥的不良反應(yīng)及對策

6.1 反跳現(xiàn)象

反跳現(xiàn)象是指在GC減量過程中乃至停藥后出現(xiàn)的原有疾病加重現(xiàn)象，防止或減輕的方法是采用“下臺階”方法逐漸撤減GC。對GC依賴的慢性疾病患者應(yīng)盡量避免全身用GC，如必須使用也應(yīng)盡可能使用最小劑量。

6.2 虛弱癥候群

虛弱癥候群是指長時(shí)期連續(xù)服用GC患者在停藥后出現(xiàn)乏力、納差、情緒消沉甚至發(fā)熱、嘔吐和關(guān)節(jié)肌肉酸痛等癥狀。患者對GC產(chǎn)生依賴性、對停藥有恐懼感、停藥后主觀感覺周身不適和疾病復(fù)發(fā)時(shí)需鑒別是“疾病復(fù)發(fā)”還是“虛弱癥候群”。防止或減輕虛弱癥候群的方法是在疾病處于穩(wěn)定期或在停藥前隔日服用GC，以減少對垂體的抑制。

6.3 應(yīng)激危象

長時(shí)期連續(xù)服用GC會使HPA軸功能被抑制，停藥后逐漸恢復(fù)，但需9～12個(gè)月或更長時(shí)間。由于HPA軸被抑制，當(dāng)遇到感染、外傷、分娩、手術(shù)或過勞等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)即可因體內(nèi)GC分泌不足而發(fā)生皮質(zhì)功能衰竭。因此，各種應(yīng)激狀態(tài)時(shí)均應(yīng)加大GC用量，已停藥者可再用藥。

7 結(jié)語

GC的應(yīng)用必須規(guī)范，而規(guī)范治療的核心是實(shí)行用藥的個(gè)體化，即根據(jù)患者的病情選擇療效顯著且無明顯不良反應(yīng)的個(gè)體化治療方案[7]。臨床上，應(yīng)在考慮GC的療效和不良反應(yīng)兩種因素的前提下為患者選擇可能“最佳”的劑量和用法。雖然這種選擇很難，需要對患者有全面的了解并作出正確的判斷，但這是規(guī)范用藥的前提，也是臨床醫(yī)師的職責(zé)所在。不論是2007年EULAR的《建議》還是2011年我國衛(wèi)生部頒發(fā)的《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，都可見對GC的規(guī)范、合理應(yīng)用十分重視。只有對GC這把“雙刃劍”有準(zhǔn)確、全面的認(rèn)識，才能最充分地發(fā)揮其有利的一面、避免或減輕其不利的一面，造福廣大患者。

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