李學(xué)成，胡光濤，朱 艷，古 平，陳許波，賀 英

（中國人民解放軍第三二四醫(yī)院：1.醫(yī)務(wù)處；2.精神衛(wèi)生中心，重慶400041）

齊拉西酮和利培酮作為第2代抗精神病藥物廣泛應(yīng)用于臨床，關(guān)于兩藥療效比較，以往研究大多采用精神分裂癥急性期隨機(jī)雙盲對(duì)照研究［1－2］，缺乏兩藥長(zhǎng)期隨訪觀察的研究報(bào)道。本文采用全病程醫(yī)療服務(wù)管理模式［3］，對(duì)齊拉西酮與利培酮治療的首發(fā)精神分裂癥患者116例，進(jìn)行1年臨床隨訪，了解齊拉西酮和利培酮對(duì)首發(fā)精神分裂癥長(zhǎng)期療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年2月至2010年2月在本院精神衛(wèi)生中心門診和住院的首發(fā)精神分裂癥或分裂樣精神障礙患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國際疾病分類第十次修訂本（ICD－10）精神分裂癥或分裂樣精神障礙研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分大于或等于60分；（3）年齡18～45歲，病程小于或等于3年；（4）既往沒有服用任何抗精神病藥物；（5）知情同意。并排除重大軀體疾病、乙醇或藥物依賴者，入組后查心電圖、肝功能及腎功能均正常，共收集116例患者，其中男78例，女38例，平均年齡（24.62±8.73）歲。采用自然入組設(shè)計(jì)，按門診或住院號(hào)將患者自然分配至齊拉西酮組、利培酮組各58例。其中齊拉西酮組年齡19～45歲，平均（25.02±10.26）歲，平均病程（6.36±7.22）個(gè)月；利培酮組年齡18～42歲，平均（25.69±10.39）歲，平均病程（7.44±8.25）個(gè)月。兩組性別、年齡、平均病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 藥物具體劑量由經(jīng)治醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和患者病情需要決定，齊拉西酮初始劑量20mg/d，利培酮初始劑量1mg/d，根據(jù)病情，7～10d加量到有效治療劑量，齊拉西酮?jiǎng)┝繛?0～160mg/d，利培酮為3～6mg/d。急性期單用齊拉西酮或利培酮治療8～12周，PANSS總分小于或等于60分或減分率大于或等于50%的患者以維持劑量轉(zhuǎn)入鞏固期治療，兩藥維持治療劑量與急性期劑量相同或適當(dāng)減量。

1.2.2 療效評(píng)定 所有患者入組后采用全程醫(yī)療服務(wù)管理模式進(jìn)行1年療效隨訪，在入組時(shí)（基線），治療第1、3、6、12個(gè)月末等隨訪點(diǎn)對(duì)觀察對(duì)象進(jìn)行療效和安全性評(píng)定。主要評(píng)價(jià)依據(jù)為PANSS，此表由3個(gè)分量表組成，7項(xiàng)陽性癥狀群量表，7項(xiàng)陰性癥狀群量表，16項(xiàng)一般精神病理學(xué)評(píng)定量表（PRS）；其次為復(fù)發(fā)率、停藥率。復(fù)發(fā)指疾病未達(dá)到臨床治愈或康復(fù)時(shí)病情加重，本文定義復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為：（1）PANSS評(píng)定中的聯(lián)想散漫、幻覺行為、猜疑、裝相和作態(tài)、不尋常思維內(nèi)容評(píng)分，有1項(xiàng)大于或等于5分或有2項(xiàng)大于或等于4分；（2）出現(xiàn)2個(gè)以上肯定的精神癥狀，至少持續(xù)1周以上；（3）出現(xiàn)精神癥狀影響生活、工作及經(jīng)評(píng)估可能對(duì)個(gè)人或社會(huì)構(gòu)成威脅（如出現(xiàn)暴力行為、自傷、自殺、傷人、毀物等）；（4）重新住院或根據(jù)評(píng)估需要重新住院者。符合以上標(biāo)準(zhǔn)中的1項(xiàng)即可。停藥率，指所有原因?qū)е峦Ｋ幍牟±龜?shù)占進(jìn)入觀察的治療病例數(shù)比率。安全性評(píng)定：采用不良反應(yīng)量表（TESS）評(píng)定藥物不良反應(yīng)。同時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、血糖、肝腎功能、催乳素、心電圖等檢測(cè)，時(shí)點(diǎn)與療效評(píng)定同步進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)、協(xié)方差分析等，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組藥物治療劑量及完成隨訪情況比較 治療期間，齊拉西酮組最大劑量平均值為（96.46±18.37）mg/d；利培酮組最大劑量平均值為（4.08±2.32）mg/d。兩組藥物使用劑量均在推薦治療劑量范圍內(nèi)。聯(lián)合鹽酸苯海索治療：齊拉西酮組15例 （25.86%），利培酮22例（37.93%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.94，P＞0.05）；聯(lián)合苯二氮類藥物治療，齊拉西酮組12例（20.69%），利培酮組19例（32.76%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝2.16，P＞0.05）。1年隨訪結(jié)束時(shí)，齊拉西酮組脫落6例，利培酮組脫落7例，兩組失訪率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 不同隨訪點(diǎn)兩組患者PANSS總分及各因子分比較 與基線比較，兩組患者組內(nèi)各隨訪點(diǎn)PANSS總分、陽性癥狀群、陰性癥狀群、一般PRS評(píng)分均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；組間比較顯示，兩組患者之間在每次隨訪點(diǎn)的療效評(píng)定結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 不同隨訪點(diǎn)兩組患者PANSS評(píng)分比較（s，分）

表1 不同隨訪點(diǎn)兩組患者PANSS評(píng)分比較（s，分）

＊：P＜0.01，與組內(nèi)基線比較。

組別 評(píng)分量表 基線 第1個(gè)月 第3個(gè)月 第6個(gè)月 第12個(gè)月齊拉西酮組 PANSS總分 76.02±16.11 42.36±10.41＊ 39.57±8.46＊ 37.60±6.25＊ 35.60±6.32＊（n＝52）陽性癥狀群 24.44±6.21 10.72±5.67＊ 9.89±4.51＊ 8.35±3.02＊ 7.12±2.66＊陰性癥狀群 15.33±5.74 10.05±5.22＊ 9.27±4.08＊ 8.25±3.23＊ 8.02±3.01＊PRS 37.68±11.43 21.44±7.86＊ 21.18±4.79＊ 19.43±5.26＊ 18.84±4.65＊利培酮組 PANSS總分 74.89±15.32 45.42±11.26＊ 44.22±9.88＊ 41.17±8.33＊ 39.17±8.34＊（n＝51）陽性癥狀群 23.73±5.78 11.96±5.91＊ 11.25±5.86＊ 9.26±4.48＊ 8.73±3.20＊陰性癥狀群 14.67±6.05 12.48±5.61＊ 11.93±5.34＊ 10.05±3.62＊ 9.81±3.92＊PRS 37.15±10.39 23.43±7.27＊ 24.05±5.47＊ 23.82±5.56＊ 22.49±5.71＊

2.3兩組患者停藥、持續(xù)治療時(shí)間及復(fù)發(fā)比較 以1年隨訪結(jié)束為截止點(diǎn)，齊拉西酮組14例停藥（自行停藥7例，PANSS總分減分率小于50%被換藥2例，不能耐受不良反應(yīng)3例，其他原因換藥2例）；利培酮組14例停藥（自行停藥6例，PANSS總分減分率小于50%被換藥3例，不能耐受不良反應(yīng)3例，其他原因換藥2例）。兩組間患者停藥、持續(xù)治療時(shí)間、復(fù)發(fā)例數(shù)及復(fù)發(fā)時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者停藥率、持續(xù)治療時(shí)間及復(fù)發(fā)比較

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較 齊拉西酮組不良反應(yīng)發(fā)生率為34.62%（18/52），主要不良反應(yīng)（發(fā)生率大于5%）依次為：頭痛、頭昏、惡心、口干、嗜睡、錐體外系反應(yīng)（EPS）和心動(dòng)過速；利培酮組不良反應(yīng)發(fā)生率為45.10%（23/51），主要不良反應(yīng)（發(fā)生率大于5%）依次為：EPS、體質(zhì)量增加、嗜睡、口干、月經(jīng)改變、心動(dòng)過速、泌乳。兩組藥物總的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.50，P＞0.05），但齊拉西酮組在體質(zhì)量增加、月經(jīng)改變、泌乳等不良反應(yīng)發(fā)生率方面顯著低于利培酮組（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，兩組患者治療前血常規(guī)、生化常規(guī)、肝腎功能、心電圖等輔助檢查結(jié)果均正常。觀察期內(nèi)，齊拉西酮組實(shí)驗(yàn)室檢查異常發(fā)生率為15.52%（9/58），顯著低于利培酮組32.76%（19/58），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.71，P＜0.05）。其中肝功能異常齊拉西酮組2例，利培酮組3例；血常規(guī)異常齊拉西酮組3例，利培酮組5例；心電圖異常齊拉西酮組4例，利培酮組2例。催乳素增高齊拉西酮組0例，利培酮組9例（χ2＝7.62，P＜0.01）。兩組肝腎功能、血糖、心電圖的異常改變差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

精神分裂癥具有病因未明、患病率高、治愈率低及致殘率高等特點(diǎn)。首次治療不徹底，易演變成慢性、遷延性疾病，嚴(yán)重危害患者的身心健康和社會(huì)功能。故對(duì)首發(fā)精神分裂癥除急性期治療外，更應(yīng)關(guān)注其長(zhǎng)期療效。以往研究資料顯示，齊拉西酮和利培酮作為非典型抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥急性期具有肯定療效，不良反應(yīng)較少，且能有效改善患者認(rèn)知功能和情感癥狀［1，4］，但關(guān)于兩藥長(zhǎng)期療效、安全性及與對(duì)照組間差異的研究報(bào)道較少見。本文采用自然觀察法并結(jié)合全程醫(yī)療服務(wù)管理模式對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者進(jìn)行1年隨訪。結(jié)果顯示，組內(nèi)各隨訪點(diǎn)PANSS總分及陽性癥狀群、陰性癥狀群、一般PRS評(píng)分均較治療前基線評(píng)分顯著下降（P＜0.01），說明兩藥對(duì)首發(fā)精神分裂癥急性期和長(zhǎng)期維持治療均有效。兩組患者之間在每次隨訪點(diǎn)的PANSS總分及各因子分比較中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明兩組藥物對(duì)精神分裂癥總體療效相當(dāng)。本文結(jié)論與文獻(xiàn)［5］研究結(jié)論基本一致。

在臨床長(zhǎng)期療效觀察中，常將停藥率、持續(xù)治療時(shí)間、復(fù)發(fā)率作為抗精神病藥物總體效應(yīng)指標(biāo)。本文中對(duì)齊拉西酮與利培酮進(jìn)行1年期療效觀察，停藥率分別為26.92%、27.45%，兩藥間無明顯差異，低于Kinon等［6］一項(xiàng)為期24～28周雙盲研究結(jié)果，該研究?jī)伤幍耐Ｋ幝史謩e為62%、53%。這可能與本研究納入病例為首發(fā)精神分裂癥患者，家屬比較重視，且全病程醫(yī)療服務(wù)管理模式有利于提高患者的治療依從性，避免脫落，導(dǎo)致停藥率較低、持續(xù)治療時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)有關(guān)。本結(jié)果顯示，兩藥在持續(xù)治療時(shí)間、復(fù)發(fā)率方面均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

藥物不良反應(yīng)是評(píng)價(jià)抗精神病藥物的一個(gè)重要指標(biāo)。本文結(jié)果顯示，兩藥在長(zhǎng)期治療過程中，均未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，且兩藥總的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明兩藥在精神分裂癥長(zhǎng)期治療中均安全、有效。但齊拉西酮組在內(nèi)分泌改變方面（如體質(zhì)量增加、月經(jīng)改變、泌乳等）顯著低于利培酮組，實(shí)驗(yàn)室檢查中催乳素升高顯著低于利培酮組，該結(jié)果與以往研究結(jié)論相似［7］，可能與利培酮阻斷組胺H1受體及升高血催乳素，而齊拉西酮對(duì)組胺H1受體親和性較弱且不與M1受體結(jié)合［8］有關(guān)。因此臨床上齊拉西酮可能更適用于肥胖及對(duì)催乳素敏感的女性患者。

綜上所述，在1年療效及安全性隨訪中，齊拉西酮與利培酮均為安全、有效的抗精神病藥物，兩藥不良反應(yīng)除在內(nèi)分泌改變方面有一定差異外，其他療效及安全性方面均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

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