張 溪 周 英 康旭亮 諶 侃 高 超 金 武

國家知識產(chǎn)權(quán)局專利審協(xié)作中心，北京 100190

阿莫西林是由英國比徹姆制藥公司于1968年開發(fā)研制的，基本化合物專利為GB978178 A，并于1972年上市。由于其具有很好的吸收性和療效，且治療后一般不易復(fù)發(fā)，世界衛(wèi)生組織推薦阿莫西林作為首選的β-內(nèi)酰胺類口服抗生素，迄今在口服抗生素中仍占有重要位置[1]。隨后，于1981年，Beecham又開發(fā)研制了阿莫西林與克拉維酸組成的復(fù)合藥物，以奧格門汀為商品名上市[2]，在各國臨床得到廣泛應(yīng)用。除阿莫西林與克拉維酸組成的復(fù)合藥物以外，阿莫西林與奧美拉唑、雷尼替丁、羧甲半胱氨酸的聯(lián)用藥物也成為臨床常用的組合藥物，取得了良好的抗菌效果[3-4]。阿莫西林復(fù)方制劑已成為近年來阿莫西林相關(guān)藥物甚至抗生素類藥物生產(chǎn)研發(fā)的熱點(diǎn)，開發(fā)新的聯(lián)用藥物已成為當(dāng)今計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、藥物化學(xué)等相關(guān)學(xué)科中十分活躍的領(lǐng)域。本文通過對阿莫西林組合藥物的專利申請、授權(quán)情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析阿莫西林專利技術(shù)現(xiàn)狀，并在此基礎(chǔ)上，預(yù)測阿莫西林組合藥物的發(fā)展趨勢，從而對我國相關(guān)企業(yè)給出建議。

1 國內(nèi)外阿莫西林組合藥物專利在我國的申請狀況及比較分析

1.1 不同年度申請量分析

以我國國家知識產(chǎn)權(quán)局提供的中國專利檢索系統(tǒng)為數(shù)據(jù)來源，對1995～2011年10月的阿莫西林組合藥物專利申請進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以關(guān)鍵詞和分類號作為主要的檢索手段來獲取專利信息。關(guān)鍵詞為阿莫西林，分類號為涉及A61K（醫(yī)藥）以及C07D（化合物），對檢索結(jié)果進(jìn)行逐一閱讀與手工篩選，最終得到結(jié)果如表1所示：組合用藥發(fā)明主題申請近年來呈現(xiàn)較快增長態(tài)勢，從1996～2000年的5件增加至2006～2010年的82件，預(yù)期2011～2015年期間申請數(shù)量將突破200件，繼續(xù)保持高位增長。由于2010～2011年的部分專利申請尚未公布，因此只有部分顯示在表1中。

1.2 申請人類別及授權(quán)情況分析

從申請人類別來看，在國內(nèi)申請公開的102件發(fā)明專利申請文獻(xiàn)中，職務(wù)發(fā)明67件，占65.7%，其中，企業(yè)60件，高校7件，高校雖然僅有7件申請，但授權(quán)率達(dá)到100%，而企業(yè)授權(quán)率僅有33.30%。從上述情況可以看出，高校的新藥研發(fā)能力較強(qiáng)，具有很強(qiáng)的創(chuàng)新精神，且注重專利申請質(zhì)量。非職務(wù)發(fā)明35件，占34.3%，由于藥物研發(fā)周期長、投入大、需要涉及多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)協(xié)作，因此個人發(fā)明由于資金和實(shí)力的限制，往往發(fā)明高度不夠，授權(quán)率較低。從授權(quán)率來看，國內(nèi)申請102件，其中，64件已審，授權(quán)率為31.25%，而國外僅有9件申請，8件已審，授權(quán)率為62.50%。由此可以看出，我國國內(nèi)的研究水平、對科研成果的轉(zhuǎn)化和專利保護(hù)等方面的情況并不容樂觀，國內(nèi)申請人的研發(fā)創(chuàng)新能力相對較低且專利申請文件撰寫能力仍有待提高。由表2可見，該領(lǐng)域在我國的專利申請量排名前8位的申請人情況，排名第1位的是濟(jì)南康泉醫(yī)藥科技有限公司。

1.3 發(fā)明主題分布情況分析

阿莫西林組合用藥的專利申請占到阿莫西林相關(guān)申請的49%，其次是關(guān)于劑型的申請占40%，制備方法占7%，制藥用途占2%，結(jié)構(gòu)改良以及其他類別各占1%。在組合用藥發(fā)明主題中，與阿莫西林組合用藥的藥物主要分為5類，分別是增效劑、非抗菌作用藥物、其他抗菌劑、中藥以及生物材料，其中，前3種藥物比例較高，分別占到發(fā)明主題總數(shù)的35%、32%及23%，與中藥組合用藥的申請占6%。細(xì)分與阿莫西林組合的具體藥物，其中申請最多的是克拉維酸（鉀），占到組合用藥總數(shù)的23%，然后依次是（鹽酸）氨溴索、舒巴坦、氟氯西林（鈉）及甲硝唑。上述5種藥物組合占到組合用藥總數(shù)的56%。進(jìn)一步分析藥物組成可發(fā)現(xiàn)，克拉維酸（鉀）和舒巴坦是增效劑、（鹽酸）氨溴索是非抗菌作用藥物、氟氯西林（鈉）和甲硝唑是其他抗菌劑，即與阿莫西林組合的藥物主要是增效劑、非抗菌作用藥物及其他抗菌劑，這也與之前的用藥分布統(tǒng)計(jì)結(jié)果相一致的。

表1 阿莫西林組合藥物申請、授權(quán)情況統(tǒng)計(jì)（件）

表2 申請量排名前8位的申請人

2 專利預(yù)警及應(yīng)對措施和建議

首先，國內(nèi)制藥企業(yè)應(yīng)積極樹立知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識，重視并切實(shí)提高檢索和撰寫申請文件水平，一方面學(xué)習(xí)并借鑒已授權(quán)專利的申請、研發(fā)策略，另一方面應(yīng)避免與現(xiàn)有技術(shù)研究方向的交叉或重疊，積極探索新的研發(fā)方向，有效提高國內(nèi)專利申請的授權(quán)率。

其次，通過組合藥物的聯(lián)用機(jī)制可以看出，阿莫西林與增效劑聯(lián)用主要是為了增加其抗菌力，提高抗菌效果。以內(nèi)酰胺酶抑制劑為例，其可以抑制細(xì)菌體內(nèi)的內(nèi)酰胺酶，防止內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的阿莫西林被酶解，從而提高其抗菌作用。阿莫西林與其他抗菌劑合用主要是為了擴(kuò)大抗菌譜，不同抗菌劑的抗菌譜存在各種差異，對于抗菌譜互補(bǔ)的抗菌劑合用，往往可以達(dá)到廣譜抗菌的效果。上述兩種組合用藥的直接目的都是為了獲得更好的抗菌效果，但一個是側(cè)重強(qiáng)度、而另一個則是側(cè)重廣度。在今后的研發(fā)方向上，可以考慮在強(qiáng)度和廣度上進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕M合，以期達(dá)到更好的抗菌效果。與上述兩種組合用藥的思路不同，阿莫西林與非抗菌藥物組合的目的往往是根據(jù)治療疾病的性質(zhì)所決定的。很多疾病的發(fā)生及發(fā)展往往伴隨著多種不同的癥狀或病理特征，在部分疾病的發(fā)展過程中，細(xì)菌感染往往會成為其誘因或發(fā)展結(jié)果，在這種情況下，在制訂治療策略時，除了對癥下藥外，還要考慮不同藥物的協(xié)同治療，以期達(dá)到“治本”的效果。阿莫西林與非抗菌藥物組合即是基于此種思路，以胃潰瘍的治療為例，常規(guī)用藥是采用質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行治療，但是，在病程發(fā)展過程中，一方面，幽門螺旋桿菌是胃潰瘍的病因，另一方面，潰瘍的發(fā)展也會導(dǎo)致局部的感染和炎癥，因此，采用阿莫西林與質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行組合用藥，相比單獨(dú)用藥往往能達(dá)到更好的治療效果。由此可見，阿莫西林與非抗菌藥物組合也會是今后組合用藥發(fā)展的一個重要方向。

此外，阿莫西林與中藥組合用藥則是近年來出現(xiàn)的新思路，在抗菌領(lǐng)域，有很多中藥或其組方制劑均具備良好的抗菌效果，如果將中藥與阿莫西林組合，相比單獨(dú)給藥往往能夠獲得更好的抗菌效果 （克服細(xì)菌的耐藥性或增加作用位點(diǎn)）。如東北農(nóng)業(yè)大學(xué)的申請?zhí)枮?00910159913.7的專利申請，現(xiàn)已授權(quán)，要求保護(hù)連翹提取物和阿莫西林按照4∶1的重量比例組成復(fù)方藥物，并證明了相比于單獨(dú)的抑菌活性，從體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出將連翹提取物和阿莫西林配伍在一起使用時具有顯著的協(xié)同抑制豬鏈球菌的功效。近年來，“中西藥結(jié)合”也是藥物研發(fā)和生產(chǎn)的熱點(diǎn)，社會認(rèn)可度較好，該方向的研發(fā)優(yōu)勢是研發(fā)成本相對較低、專利生產(chǎn)力轉(zhuǎn)化較快；缺點(diǎn)是中藥作用機(jī)理不明確、療效判定標(biāo)準(zhǔn)及藥品標(biāo)準(zhǔn)不易確定，從研發(fā)到生產(chǎn)準(zhǔn)入可能存在一定壁壘。因而，我國企業(yè)應(yīng)盡可能的利用藥效作用明確和應(yīng)用已較為成熟的中藥材或提取物，從藥物的作用機(jī)理出發(fā)，探尋與阿莫西林組合后能產(chǎn)生協(xié)同作用的中西藥組合物。

從上述分析可知，阿莫西林的藥物組合物是近年的研究熱點(diǎn)，我國制藥企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對阿莫西林組合物的研究，尤其是新出現(xiàn)的阿莫西林與中藥聯(lián)合使用方面的研究。中藥在我國使用源遠(yuǎn)流長，在長期的使用過程中，積累了大量具有確切療效的抗菌中藥材，目前，隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的研究，越來越多的中藥有效部位、有效成分不斷的提出，因此，將中藥提取物與阿莫西林聯(lián)合使用對我國制藥企業(yè)來說具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢，我國制藥企業(yè)應(yīng)積極進(jìn)行研究并進(jìn)行專利布局，為將來新藥的銷售護(hù)航。

[1]張驍，束梅英，張韜.阿莫西林的市場現(xiàn)狀及前景[J].中國藥房，2002，13（9）： 519-521.

[2]鄭根亮.奧格門汀的藥理及臨床應(yīng)用[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，1993，13（4）：160-161.

[3]李小青，黃文祥.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2006，22（3）：356-357.

[4]顏廷旭，王宇，楊玲.阿莫西林的臨床應(yīng)用[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2010，5（21）：135-136.