張麗娜 高鵬 方艷秋

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種慢性氣道炎癥性疾病。大量的研究已經(jīng)證實(shí)，COPD患者持續(xù)存在全身及局部肺組織的炎癥反應(yīng)。持續(xù)存在的氣道炎癥導(dǎo)致不完全可逆的氣流受限和肺結(jié)構(gòu)破壞，并呈進(jìn)行性發(fā)展。晚期常伴有缺氧及二氧化碳潴留。而缺氧和高碳酸血癥可刺激頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈體化學(xué)感受器，反射性地引起交感神經(jīng)興奮、心率加快。目前臨床醫(yī)生已經(jīng)意識(shí)到，COPD患者應(yīng)該進(jìn)行控制心率治療，降低心肌耗氧量，從而達(dá)到改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命的目的。β-受體激動(dòng)劑可以降低心率、血壓，降低心肌耗氧，而恰恰β-受體激動(dòng)劑可以加重氣道狹窄，加重呼吸困難，故一直以來(lái)對(duì)于COPD患者視為禁忌證。近年來(lái)，基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)證明，比索洛爾對(duì)心臟β1-受體具有高選擇性，對(duì)支氣管、血管平滑肌和調(diào)節(jié)代謝的β2-受體僅有很低的親合力，且具有抗炎活性。

本研究通過(guò)觀(guān)察穩(wěn)定期COPD患者在服用高選擇性β1-受體激動(dòng)劑比索洛爾治療前后，臨床指標(biāo)、肺功能、炎癥介質(zhì)的變化，旨在探討能夠控制患者靜息心率、可以提高運(yùn)動(dòng)耐量、提高生活質(zhì)量、降低心血管事件及全因死亡率、改善預(yù)后的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年10月至2012年11月在長(zhǎng)春市中心醫(yī)院確診COPD(GLOD分級(jí)2-3)的穩(wěn)定期患者94人，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組35人，觀(guān)察組59人。COPD診斷參照美國(guó)胸科協(xié)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)2007標(biāo)準(zhǔn)［1］，即吸入支氣管舒張劑后，F(xiàn)EV1/FVC＜70%，且FEV1＜80%預(yù)計(jì)值。所有患者經(jīng)過(guò)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史、體格檢查、腫瘤標(biāo)志物、血生化、肺功能、肺CT等檢查，部分患者進(jìn)行了痰結(jié)核菌涂片，結(jié)核菌素試驗(yàn)，BNP等作為篩選標(biāo)準(zhǔn)。

所有患者除外活動(dòng)性肺結(jié)核，支氣管哮喘，肺間質(zhì)纖維化，腫瘤，急性感染，心力衰竭，控制不良的糖尿病，腎功能不全，血壓＜110/70 mm Hg，其他嚴(yán)重心肺疾病，不能從事本項(xiàng)研究。其他排除標(biāo)準(zhǔn):觀(guān)察期間患者無(wú)COPD急性加重或其他疾病急性發(fā)作。COPD急性加重是指在疾病的過(guò)程中，短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重、痰量增多，呈膿性或粘液膿性，可伴有發(fā)熱等癥狀［1］?；颊咴谟^(guān)察期間未加用其他藥物，如激素吸入，吸入β-受體阻滯劑等。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)，研究程序經(jīng)吉林大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 本實(shí)驗(yàn)采取縱向觀(guān)察與橫斷面研究相結(jié)合方法，依據(jù)隨機(jī)對(duì)照研究標(biāo)準(zhǔn)［2］，對(duì)于入選的患者進(jìn)行臨床評(píng)估及檢查。具體包括肺功能，肺CT，BODE評(píng)分，6 min步行試驗(yàn)，靜息心率，血清炎癥介質(zhì)C反應(yīng)蛋白(CRP)。經(jīng)過(guò)初篩后，符合標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分組。觀(guān)察組開(kāi)始口服比索洛爾1.25 mg，如無(wú)不良反應(yīng)7 d后加量至2.5 mg，并同時(shí)持續(xù)口服化痰片，劑量0.5 g/次，3次/d。對(duì)照組僅口服化痰片，劑量0.5 g/次，3次/d。復(fù)查期限為1個(gè)月，復(fù)查項(xiàng)目除肺CT外，其余項(xiàng)目與初篩時(shí)相同。觀(guān)察比較治療前、后結(jié)果差異。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法 靜息心率檢測(cè)參考論文［3］方法，肺功能參考［4］方法，BODE 評(píng)分參考［5］。血清 C 反應(yīng)蛋白采用日立7150全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行。正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)和四分位間距表示，組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。分類(lèi)數(shù)據(jù)采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀(guān)察組和對(duì)照組患者在年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙狀況無(wú)明顯差別(如表1)。所有觀(guān)察者在用藥后無(wú)明顯不良反應(yīng)，如呼吸困難、血壓下降、頭暈等。沒(méi)有因藥物不良反應(yīng)而中途終止者。

2.2 治療前后，各組間數(shù)據(jù)的比較結(jié)果(見(jiàn)表2) 我們采用t檢驗(yàn)對(duì)靜息心率及FEV1變量進(jìn)行分析。在各組間比較結(jié)果發(fā)現(xiàn):①治療前:靜息心率及FEV1在觀(guān)察組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。②治療后:在觀(guān)察組中比較治療前、后兩組患者在靜息心率及FEV1變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療后的靜息心率低于治療前，治療后的FEV1值高于治療前。對(duì)照組中治療前、后在靜息心率及FEV1無(wú)明顯差異。我們同時(shí)觀(guān)察了兩組間在治療后靜息心率及FEV1的變化，發(fā)現(xiàn)觀(guān)察組治療后的靜息心率低于對(duì)照組，而FEV1高于對(duì)照組，各組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

我們采用U檢驗(yàn)對(duì)BODE評(píng)分及CRP表達(dá)水平進(jìn)行分析。在各組間比較結(jié)果:①治療前:BODE評(píng)分及CRP表達(dá)水平在觀(guān)察組與對(duì)照組比較無(wú)明顯差異(P＞0.05)。②治療后:在觀(guān)察組中比較治療前、后兩組在BODE評(píng)分及CRP表達(dá)水平的變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療后的BODE評(píng)分及CRP表達(dá)水平都低于治療前。對(duì)照組中治療前、后在BODE評(píng)分及CRP表達(dá)水平無(wú)明顯差異。同樣，我們觀(guān)察了兩組間在治療后BODE評(píng)分及CRP表達(dá)水平的變化，發(fā)現(xiàn)觀(guān)察組治療后的BODE評(píng)分及CRP表達(dá)水平低于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

治療前后各組間比較，血壓變化不明顯。

表1 入選患者的一般信息

表2 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化

3 討論

慢性阻塞性肺疾病由于缺氧及二氧化碳潴留，刺激頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈體化學(xué)感受器，反射性地引起交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺分泌增加，心率加快，心肌耗氧量增加，出現(xiàn)胸悶、氣短癥狀。尤以活動(dòng)后呼吸困難加重，成為使患者運(yùn)動(dòng)耐量明顯下降的原因之一。2007年Fox K等［3］發(fā)表了關(guān)于靜息心率為預(yù)示預(yù)后及治療目標(biāo)的重要因素。提出無(wú)論是否已診斷心血管疾病，靜息心率增高為心血管事件及全因死亡率的獨(dú)立預(yù)示因子。這或許可以解釋Sin等于2003年發(fā)表的關(guān)于AECOPD晚期并發(fā)心血管疾病危險(xiǎn)明顯增加［6］，因此而增加COPD患者死亡率。這些研究說(shuō)明，控制COPD患者靜息心率可以提高運(yùn)動(dòng)耐量，提高生活質(zhì)量，降低心血管事件及全因死亡率，延長(zhǎng)壽命。

Lainscak M等進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)［7］，比索洛爾治療COPD患者肺功能有明顯改善，并明顯降低的COPD患者的心率。這與我們的觀(guān)察到結(jié)果一致。在我們的研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者服用比索洛爾1個(gè)月后靜息心率明顯下降，接近12次;BODE評(píng)分明顯降低，生活質(zhì)量明顯提高;肺功能改善。其作用機(jī)制考慮為:比索洛爾作為一種高選擇性β1-腎上腺受體拮抗劑，通過(guò)阻滯心臟β-受體而降低機(jī)體對(duì)交感腎上腺素能活性的反應(yīng)，引起心率減慢、心肌收縮力降低，從而降低心肌耗氧量，提高運(yùn)動(dòng)耐量及肺功能。另外，比索洛爾無(wú)內(nèi)在擬交感活性，對(duì)支氣管、血管平滑肌和調(diào)節(jié)代謝的β2-受體僅有很低的親合力，這些特點(diǎn)適合用于COPD患者，并且Ageev FT等已對(duì)比索洛爾用于COPD患者的安全性進(jìn)行了評(píng)估［8］。

Madej A研究報(bào)道［9］，通過(guò)對(duì)高血壓患者服用比索洛爾治療前后檢測(cè)單核細(xì)胞炎癥因子，發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞噬釋放 IL-1b，IL-6，MCP-1和TNF-alpha明顯下降，IL-10水平明顯上升，提示比索洛爾的抗炎活性。我們延伸了Madej A等的研究，發(fā)現(xiàn)COPD患者在服用比索洛爾1個(gè)月后，血中CRP值明顯下降，進(jìn)一步證實(shí)了比索洛爾具有抗炎活性。CPR作為一種炎癥介質(zhì)，在COPD穩(wěn)定期患者明顯高于正常人，并且CRP水平與COPD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［10］。這揭示了 COPD是一種慢性氣道炎癥性疾病和全身炎癥性疾病的本質(zhì)。同時(shí)也說(shuō)明了比索洛爾對(duì)于以慢性炎癥為病理基礎(chǔ)COPD具有肯定的療效。

綜上所述，結(jié)合本研究，對(duì)于穩(wěn)定期COPD患者，應(yīng)用高選擇的β1-受體激動(dòng)劑，能夠很好的控制靜息心率、提高運(yùn)動(dòng)耐量、提高生活質(zhì)量，并能夠改善患者臨床指標(biāo)、肺功能、炎癥介質(zhì)，從而達(dá)到降低心血管事件、全因死亡率及改善預(yù)后的目的。

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