錢方毅

（解放軍第306醫(yī)院, 北京 100101）

年齡≥75歲的老年人約占所有住院急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）患者的40%，由于這一年齡組人群常合并其他疾病以及出血危險性增高，因此，在ACS的隨機臨床試驗中應(yīng)用藥物治療（包括抗血小板制劑）≥75歲的老年患者往往較少。本文對老齡化血小板功能變化、止血與出血作用、以及抗血小板制劑治療ACS的臨床試驗、特別是在老年患者中的安全性和有效性進行簡要討論[1-4]。

在美國，≥75歲老年人的首位死亡原因是心臟病，在≥65歲老年人中，與冠心病（coronary artery disease, CAD）相關(guān)的死亡率可達82%。在兩項大系列注冊中收集的69 000例ACS患者，32%及35%患者≥75歲，在美國注冊（2007）＞100萬ACS患者中，37%≥75歲[1]。

可見，老年人尤其是≥75歲患者往往被排除在冠心病治療的研究之外。根據(jù)一組ACS治療的大規(guī)模隨機試驗的資料，在34 266例患者中僅18%＞75歲，另外三項大規(guī)模社區(qū)注冊數(shù)據(jù)——GRACE，NRMI及 CRUSADE＞75歲老年患者非 ST段抬高ACS（non-ST segment elevated acute coronary syndrome, NSTE ACS）占38%，可見參加ACS臨床試驗的老年患者不足50%[1]。

1 老齡化與止血及出血[1-4]

血栓形成及出血傾向均隨增齡而增強，老年人血栓形成及出血的病理生理是多因素的，涉及慢性血管損傷、DNA修復(fù)缺陷、干細胞耗竭、以及愈合功能受損等因素累加形成的亞細胞事件，這一獨特的生物學(xué)矛盾現(xiàn)象反映老年患者致凝血及抗凝血作用和纖溶作用水平均增高。

血小板功能因老齡化而發(fā)生變化，出血時間縮短、β-血栓球蛋白及血小板第四因子水平增高，對二磷酸腺苷反應(yīng)的聚集性增強，膠原增加，對氧化應(yīng)激的代償作用受損，一氧化氮反應(yīng)及合成也發(fā)生異常。血管內(nèi)皮因老齡化而出現(xiàn)變化，影響止血作用。血管壁僵硬度日益增加，血管壁的NO，NO合酶，前列腺素，AngⅡ含量減少，淀粉樣蛋白質(zhì)沉積于腦循環(huán)中（淀粉樣血管病變），結(jié)果導(dǎo)致缺血性及出血性表型的出現(xiàn)。

血管老齡化可導(dǎo)致止血作用的受損，這一變化的結(jié)果是致血栓形成還是致出血作用，可能與受累血管床的不同有關(guān)：較大血管的內(nèi)源性抗血栓形成調(diào)節(jié)作用受損可表現(xiàn)為致血栓性表型及出現(xiàn)臨床血栓事件；微血管發(fā)生相似變化則可表現(xiàn)為整合作用喪失，血管反應(yīng)性，組織血流灌注異常而引起出血。

衰老引起的相關(guān)生理變化中，以動脈粥樣血栓性改變最為重要，衰老所致的止血變化包括抗凝蛋白和凝血因子增加，血漿黏度增高。此外，衰老可以導(dǎo)致內(nèi)皮細胞再生能力受損，因淀粉樣血管病引起血管脆性增加，血管周圍膠原缺失。

2 老年ACS患者抗血小板療法的臨床效益[9-19]

抗血小板制劑可以改變血小板黏附、激活及聚集，從而限制了血小板在促進血栓形成過程的作用。抗血小板制劑是治療ACS最重要的藥物之一，目前在 ACS時最常應(yīng)用的抗血小板制劑有阿司匹林，P2Y12抑制劑（氯吡格雷/普拉格雷），靜注小分子GPⅡb/Ⅲa抑制劑（PGIs），臨床上常用于治療ACS以降低血栓事件的抗凝藥有間接凝血酶抑制劑和直接凝血酶抑制劑兩大類，前者包括肝素、低分子肝素（low molecular weight heparin, LMWH）及磺達肝癸鈉，后者有水蛭素及比伐盧定等。其主要作用均為抑制凝血酶，由于凝血酶是一種作用強大的血小板激活物，因而也可以將這些藥物列入抗血小板制劑中?？寡“逯苿┛梢愿蓴_血小板聚集、顆粒內(nèi)含物的釋放，以及血小板介導(dǎo)的血管收縮。以上作用均可在斑塊破裂后黏附因子至內(nèi)皮下基質(zhì)后發(fā)生。

阿司匹林是治療ACS的主要抗血小板藥物，根據(jù)我國 2010年急性 STEMI診治指南[24]及 2011年ACCF/AHA US/NSTEMI治療指南[25]，均建議在發(fā)生ACS后應(yīng)當迅速開始抗血小板治療，首選阿司匹林，若無禁忌證，立即嚼服150～300 mg，然后75～150 mg/d，對阿司匹林過敏或因胃腸疾病不能耐受者，應(yīng)當使用氯吡格雷。但對老年患者特別是大于70歲或有腎功障礙等伴發(fā)病時，其出血風險增高，因而長期應(yīng)用阿司匹林應(yīng)采用小劑量。

對中高危ACS特別是進行PCI的患者，阿司匹林的抗血小板作用尚不夠強大，主張采用雙重抗血小板療法（阿司匹林加用一種P2Y12抑制劑）或三重抗血小板療法（再加用GPIs），其效益已獲證實。

但在老年ACS患者抗血小板療法的11項臨床試驗中，僅有 3項確定有短期療效（表 1）。其余8項各種抗血小板制劑與對照組比較無明顯效益（表2）。

表1 老年急性冠脈綜合征患者抗血小板療法顯效的臨床試驗Table 1 Clinical trials suggesting effectiveness of antiplatelet therapy for elderly patients with acute coronary syndrome

上述3項臨床試驗的效益情況如下。（1）CURE試驗[9]（2001年）入選新發(fā)非 ST段抬高型心肌梗死（non-ST segment elevation myocardium infarction,NSTEMI）患者12 562例，＞64歲 6 208（49%），隨機應(yīng)用氯吡格雷 + 阿司匹林或安慰劑 + 阿司匹林，治療平均9個月，結(jié)果主要聯(lián)合終點（心血管死亡，心肌梗死，卒中）前組顯著降低20%，老年組降低也明顯，兩組分別為 13.3%及 15.3%（P<0.05）。（2）ESPRIT 試驗[10]入選 NSTE ACS及穩(wěn)定性心絞痛（stable angina，SA）且行經(jīng)皮冠脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療患者2 064例，大部患者＞65歲，在常規(guī)療法基礎(chǔ)上加用依替巴肽或安慰劑，主要終點兩組分別為6.6%及13.7%（P<0.001）。大出血分別為 1. 3%vs0.4%（P=0.027）。結(jié)果表明，先期加用GPI-依替巴肽可使行PCI患者的缺血風險顯著降低，出血稍有增加。（3）PRISM-PLUS試驗[11]入選NSTE ACS患者1 915例，＞65歲799例（49%），隨機應(yīng)用替羅非班 + 肝素或僅用肝素，主要終點兩組分別為17.8% 及 23.5%（P<0.05）。結(jié)果表明，在已用阿司匹林及肝素基礎(chǔ)上，加用替羅非班可使缺血事件顯著降低，出血未有增多（3.0%vs4.0%，P=0.34）。

8項抗血小板臨床試驗對≥75歲老年ACS患者無明顯效益（表2）。

表2 對老年急性冠脈綜合征患者無明顯效益的臨床試驗Table 2 Clinical trials suggesting no effectiveness of antiplatelet therapy for elderly patients with acute coronary syndrome

雖然上述結(jié)果表明抗血小板療法對≥75歲的老年ACS患者無明顯改善，但應(yīng)該指出，這些臨床試驗對＜75歲 ACS患者有較顯著的臨床效益，尤其是TRITON-TIMI 38試驗，證明普拉格雷的雙重抗血小板療法與氯吡格雷比較，對大多數(shù)＜75歲的中高危ACS/PCI患者（占13 608例的87%，即11 799例）有較顯著的臨床效益，可以顯著減少缺血事件（9.5%vs12.1%，P<0.001），但大出血風險增高。此外，PLATO試驗證明，替格雷洛 + 阿司匹林的雙重抗血小板療法與氯吡格雷比較，對大多數(shù)＜75歲的ACS患者（占18 624例的85%，即15 476例），可使主要復(fù)合終點事件的發(fā)生率明顯減少（9.8%vs11.7%，P<0.001），而大出血率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

值得注意的是，由于缺乏≥75歲老年臨床試驗，目前只能依靠包括各種成年年齡組臨床試驗中的老年亞組進行分析以評估抗血小板療法的臨床效益及出血風險，而這種分析是有缺陷的。

3 老年ACS患者抗血小板療法的出血風險[5-8,20-23]

老年患者由于老齡化引起血管變化，且常伴發(fā)多種疾病如腎功不全、貧血等可導(dǎo)致出血風險增加，而顱內(nèi)出血（intracranial hemorrhage, ICH）風險在老年患者應(yīng)用抗血小板藥物及溶栓劑時特別高[8,20,21]。一項對11個隨機臨床試驗的薈萃分析表明，與年輕人相比，增高近3倍（1.4%vs0.5%，OR 2.83，95% CI 2.47～3.24）[21]。

老年患者發(fā)生出血的常見原因是藥物劑量過大。有資料表明，＞75歲的 ACS患者，應(yīng)用過量LMWH約占32%，應(yīng)用過量肝素約占34%，應(yīng)用過量GPIs約占6.6倍，在所有大出血中，約15%其原因可歸之于抗血小板及/或抗栓藥物應(yīng)用過量[22,23]。

在表2中的抗血小板臨床試驗中，下列3項臨床試驗表明在老年 ACS患者抗血小板制劑的出血風險增高，其余2項試驗表明替格雷洛和比伐盧定的出血風險低于對照組。（1）TRITON-TIMI 38試驗[14]表明，與氯吡格雷相比，普拉格雷可顯著降低缺血事件，但可致大出血風險增高（2.4%vs1.8%，P=0.03）。為減低出血風險，因而 2011年NSTEMI/PCI指南提出體質(zhì)量＜60 kg患者維持量減半（5 mg/d），≥75歲、曾患卒中或TIA患者禁用普拉格雷。（2）GUSTO-V試驗[16]表明，對 STEMI溶栓患者，應(yīng)用阿昔單抗比不用可使出血明顯增多（4.6%vs2.3%，P<0.001）。（3）EARLY-ACS試驗[18]表明，對NSTE ACS/PCI患者，早期（冠脈造影前≥12 h）應(yīng)用依替巴肽與后期應(yīng)用該藥（冠脈造影時臨時應(yīng)用）其效益無明顯差別，而出血風險及輸血增多（2.6%vs1.8%，P=0.015）。（4）PLATO試驗[15]表明，ACS患者與氯吡格雷相比，應(yīng)用替格雷洛可使一級終點（心血管死亡，心肌梗死，卒中）顯著降低（9.8%vs11.7%，P<0.001；但在≥75歲患者無差別），總大出血率不增多（P=0.43）。（5）ACUITY試驗[19]表明，NSTE ACS/PCI患者應(yīng)用比伐盧定與用 UFH/GPIs比較，其效應(yīng)相似，但大小出血均明顯減少（3.0%vs5.7%，P<0.001）。

下列措施對老年 ACS患者應(yīng)用抗血小板療法時預(yù)防出血并發(fā)癥將有一定的益處[1]：（1）長期應(yīng)用抗血小板療法時考慮用小劑量阿司匹林（75～81 mg）。（2）有腎功能不全患者調(diào)整依諾肝素及GPIs的劑量。（3）長期應(yīng)用普拉格雷時應(yīng)減量，或優(yōu)先應(yīng)用氯吡格雷。（4）PCI時考慮應(yīng)用比伐盧定。（5）進行PCI時，應(yīng)用經(jīng)橈動脈插管以代替經(jīng)股動脈插管。

4 結(jié)束語

本文對老年（特別是≥75歲）ACS患者抗血小板療法的近期臨床試驗的效益與風險進行討論，鑒于老齡化對人體止血及出血生理學(xué)可產(chǎn)生重大影響，大多數(shù)有顯著效益的臨床試驗進行老年亞組分析僅少數(shù)顯效，多數(shù)效益欠佳，而出血風險增加，因而老年ACS患者應(yīng)用抗血小板療法時，對藥物類型（包括代謝特點），用藥策略和藥物劑量的選用，以及患者適應(yīng)證和伴發(fā)病等均應(yīng)慎重考慮，從而力爭取得既可降低缺血事件又能改善出血風險的最佳治療后果。

[1]Dauerman HL, Bhatt DL, Gretler DD,et al. Bridging the gap between clinical trials of antiplatelet therapies and applications among elderly patients [J]. Am Heart J, 2010,159(4): 508-517, e1.

[2]Lopes RD, Alexander KP. Antiplatelet therapy in older adults with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome:considering risks and benefits [J]. Am J Cardiol, 2009,104(Suppl): 16C-21C.

[3]Silvain1 J, Cayla G, O’Connor SA,et al. Antiplatelet options for secondary prevention in acute coronary syndromes[J].Expert Rev Cardiovasc Ther, 2011, 9(11): 1403-1415.

[4]Cattaneo M. New P2Y12 Inhibitors[J]. Circulation, 2010,121(1): 171-179.

[5]Capell BC, Collins FS, Nabel EG. Mechanisms of cardiovascular disease in accelerated aging syndromes[J].Circ Res, 2007, 101(1): 13-26.

[6]Fitzmaurice DA, Blann AD, Lip GYH. Bleeding risks of antithrombotic therapy[J]. BMJ, 2002, 325(7368): 828-831.

[7]Eikelboom JW, Mehta SR, Anand SS,et al. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes[J]. Circulation, 2006, 114(8): 774-782.

[8]Manoukian SV, Feit F, Mehran R,et al. Impact of major bleeding on 30-day mortality and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes[J]. J Am Coll Cardiol, 2007, 49(12): 1362-1368.

[9]Yusuf S, Zhao F, Mehta SR,et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation[J]. N Engl J Med, 2001,345(7): 494-502.

[10]ESPRIT Investigators. Novel dosing regimen of eptifibatide in planned coronary stent implantation (ESPRIT): a randomised, placebocontrolled trial[J]. Lancet, 2000,356(9247): 2037-2044.

[11]The Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction[J]. N Engl J Med, 1998, 338(21): 1488-1497.

[12]Chen ZM, Jiang LX, Chen YP,et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45, 852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial[J]. Lancet,2005, 366(9497): 1607-1621.

[13]Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM,et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with STsegment elevation[J]. N Engl J Med, 2005,352(12): 1179-1183.

[14]Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH,et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2007, 357(20): 2001-2015.

[15]Wallentin L, Becker RC, Budaj A,et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2009, 361(11): 1045-1057.

[16]Topol EJ, GUSTO-V Investigators. Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibrinolytic therapy or combination reduced fibrinolytic therapy and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition[J]. Lancet, 2001, 357(9272):1905-1914.

[17]Ndrepepa G, Kastrati A, Mehilli J,et al. Age-dependent effect of abciximab in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary interventions[J]. Circulation, 2006, 114(19): 2040-2046.

[18]Giugliano RP, White JA, Bode C,et al. Early versus delayed,provisional eptifibatide in acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2009, 360(21): 2176-2190.

[19]Lopes RD, Alexander KP, Manoukian SV,et al. Advanced age, antithrombotic strategy, and bleeding in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: results from the ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) trial [J]. J Am Coll Cardiol, 2009, 53(12):1021-1030.

[20]Voeltz MD, Patel AD, Feit F,et al. Effect of anemia on hemorrhagic complications and mortality following percutaneous coronary intervention[J]. Am J Cardiol, 2007,99(11): 1513-1517.

[21]Ahmed S, Antman EM, Murphy SA,et al. Poor outcomes after fibrinolytic therapy for ST-segment elevation myocardial infarction: impact of age (a meta-analysis of a decade of trials)[J]. J Thromb Thrombolysis, 2006, 21(2):119-129.

[22]Antman EM, Hand M, Armstrong PW,et al. Focused update of the ACC/AHA 2004 guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction[J]. J Am Coll Cardiol, 2008, 51(2): 210-247.

[23]Alexander KP, Chen AY, Roe MT,et al. Excess dosing of antiplatelet and antithrombin agents in the treatment of non–ST-segment elevation acute coronary syndromes[J].JAMA, 2005, 294(24): 3108-3116.

[24]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 中華心血管病雜志編輯委員會. 急性 ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J]. 中華心血管病雜志, 2010, 38(8): 675-689.

[25]Wright RS, Anderson JL, Adams RN CD,et al. 2011 ACCF/AHA focused update of the guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST- elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline)[J].Circulation, 2011, 123(18): 2022-2060.