邱爽　歸來

骨纖維異常增殖癥（Fibrous dysplasia， FD），又稱纖維結(jié)構(gòu)不良，是一種良性的骨組織病變，其特點(diǎn)是正常的骨組織被纖維-骨結(jié)締組織所取代，組織學(xué)上表現(xiàn)出不同程度的骨組織變性[1]。它是一種發(fā)生在骨間質(zhì)中纖維組織逐漸擴(kuò)張，取代正常骨組織的原發(fā)性發(fā)育性疾病[2]。1938年，Lichtenstein[3]首次以fibrous dysplasia命名并描述該疾病。1937年，Albright等[4]以播散性纖維性骨炎（osteitis fibrosa disseminate）描述了一種發(fā)生于青春期性早熟女性的與該疾病組織病理學(xué)相同，伴有皮膚色素沉著的疾病，即Mc-Cune Albright綜合征（MAS），該病的發(fā)病率有學(xué)者報(bào)道為1：30000[5]。Danon等[6]報(bào)道一個(gè)家庭中三代6人出現(xiàn)骨纖維異常增殖癥，并認(rèn)為該病為常染色體顯性遺傳。周楊等[7]報(bào)道了1例家族性FD，3代22人中，共有9人發(fā)生FD，總發(fā)病率達(dá)41%，符合單基因遺傳。該病分別占骨腫瘤的2.5%和非惡性骨腫瘤的7%[8]。也有學(xué)者統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)DB較常見，在良性骨腫瘤和腫瘤樣病變中占8.8%，是最常見的腫瘤樣病變，占48.2%[9]。

1 病因?qū)W與發(fā)病機(jī)制

目前該疾病的病因尚不明確。有以下幾種學(xué)說：

1.1基因突變：多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，F(xiàn)D是由編碼激動(dòng)型鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白的α亞單位（stimulatory G protein -αsubunit， Gs-α）的鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白-α激動(dòng)型多肽1基因（guannie nucleotide-binding protein alpha-stimulating activity polypeptide 1 gene，GNAS-1）發(fā)生錯(cuò)義突變所致[10]。GNAS-1基因突變并非存在于所有體細(xì)胞中，而是在合子后突變呈體細(xì)胞鑲嵌分布在人體組織中，存在突變的組織便會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)癥狀[11]。GNAS-1基因突變發(fā)生于胚胎期，其發(fā)生的時(shí)段、突變時(shí)細(xì)胞團(tuán)的大小、位置決定FD病變的范圍和程度[12]。GNAS-1基因突變使得Gs-α-cAMP信號(hào)傳導(dǎo)途徑處于激活狀態(tài)，受累細(xì)胞的cAMP產(chǎn)量過剩。在骨組織內(nèi)，cAMP高濃度導(dǎo)致成骨細(xì)胞的增殖和異常分化，骨內(nèi)大量梭形細(xì)胞，而不能形成成熟的骨[13]。此GNAS-1基因在Mc-Cune Albright綜合征中則導(dǎo)致：①從骨髓腔來的骨祖細(xì)胞大量增殖和分化不良；②黑素細(xì)胞大量增殖，MAS患者皮膚中的色素沉著；③內(nèi)分泌細(xì)胞分泌失調(diào)，可導(dǎo)致女性性早熟、垂體腺瘤和甲狀腺功能亢進(jìn)等[14]。Ooms等[15]研究發(fā)現(xiàn)G蛋白亞單位1（G protein -αsubunit 1，gpα1）主要作用是抑制MAS缺陷基因，當(dāng)該基因發(fā)生突變后，MAS缺陷基因得以表達(dá)，導(dǎo)致GIP水解酶的活性一直保持較高的水平。他認(rèn)為FD或MAS的異常基因的表達(dá)可能是通過多種途徑來實(shí)現(xiàn)的。

1.2 白細(xì)胞介素（interleukine，IL-6）的作用：IL-6能夠抑制骨形成并刺激破骨細(xì)胞的活性。Riminucci等[16]發(fā)現(xiàn)FD的病變組織中IL-6的表達(dá)升高，致破骨細(xì)胞的數(shù)量增加。破骨細(xì)胞的增殖并不只局限于病變組織的骨表面，而且還擴(kuò)展到纖維組織。破骨細(xì)胞內(nèi)IL-6 mRNA的表達(dá)高于正常，提示FD的發(fā)生可能與IL-6對(duì)破骨細(xì)胞的刺激相關(guān)。

1.3其他基因與細(xì)胞因子的作用：在FD病變組織中，c-fos原癌基因表達(dá)增加。C-fos原癌基因產(chǎn)物是激活蛋白1（activator protein，AP-1）的重要組成部分，與AP-1的遞質(zhì)形成有關(guān)，c-fos原癌基因表達(dá)增加而使IL-6合成增加。C-fos原癌基因產(chǎn)物還可促進(jìn)FD病變的成纖維細(xì)胞的增殖。C-fos原癌基因啟動(dòng)子區(qū)域也含有cAMP反應(yīng)元件，cAMP升高可通過活化相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子而使其表達(dá)增加。cAMP升高還可通過同樣的信號(hào)途徑改變?cè)┗騝-jus和IL-11基因的表達(dá)而在FD發(fā)病中產(chǎn)生作用[17]。

1.4骨發(fā)育異常：在FD病變組織中，纖維樣細(xì)胞與成骨細(xì)胞移行，且具有成骨作用，與骨膜關(guān)系密切；堿性磷酸酶染色陽性，符合骨祖細(xì)胞的特點(diǎn)，提示FD的發(fā)病機(jī)制可能與成骨障礙有關(guān)，即骨祖細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化存在著障礙[18]。

1.5其他學(xué)說：局部外傷學(xué)說[19]、染色體結(jié)構(gòu)數(shù)目改變學(xué)說[20]、干細(xì)胞疾病學(xué)說[21]等。

2分類

骨纖維異常增殖癥（FD）可分為單骨型 （monostotic type），多骨型（polyostotic type）。單骨型的患病率較多骨型高6倍[22]。多骨型可分為三類：①顱面部骨纖維異常增殖癥（Craniofacial FD）：僅累及顱面部，包括上、下頜骨；②Lichtenstein-Jaffe型：累及多骨，有時(shí)伴有咖啡牛奶樣皮膚色素沉著，不伴有內(nèi)分泌紊亂；③Mc-Cune Albright綜合征（MAS）：以三聯(lián)征為其特點(diǎn)：累及多骨（多為單側(cè)）、咖啡牛奶樣皮膚色素沉著以及各種內(nèi)分泌紊亂（多為女性性早熟）[23-24]。也有學(xué)者未將顱面部骨纖維異常增殖癥單獨(dú)分類的[25]。所有罹患骨纖維異常增殖的患者中有50%～100%的累及顱面部，尤其是對(duì)于廣泛受累的多骨型中，顱面部受累的發(fā)生率是100%。且最易發(fā)生的部位依次為：上頜骨、下頜骨、額骨、蝶骨、篩骨、頂骨、顳骨、枕骨[26]。上頜骨的發(fā)病率是下頜骨的2倍，以單側(cè)多見[23]。上頜骨病變通常會(huì)累及鄰近骨，如顴骨、蝶骨、鼻骨和額骨，故也有學(xué)者傾向于將累及相鄰多骨的情況視為“單病灶型（monofocal）”[27-28]。

3臨床表現(xiàn)

顱頜面骨纖維異常增殖癥從嬰幼兒[29]至老年人[30-31]均有報(bào)道。男女均會(huì)罹患，女性比例更高。常在青少年時(shí)期發(fā)病，60%發(fā)生于20歲以前。病程發(fā)展一般較緩慢，大多數(shù)患者在青春期后可停止發(fā)展，但也可終身緩慢進(jìn)行。也有病例在青春期前、中、后均迅速發(fā)展，引起嚴(yán)重的畸形與功能障礙。其臨床癥狀與骨病損的大小、部位及進(jìn)展有關(guān)。部分病例可無任何癥狀、體征，僅通過體檢偶然發(fā)現(xiàn)，部分患者病區(qū)有疼痛感。常見病變骨局部膨隆、增大，導(dǎo)致面部不對(duì)稱、咬合平面傾斜、牙齒移位或缺失[32]，甚至出現(xiàn)巨顱和“獅面”[33]。27%的單骨型患者及50%的多骨型患者會(huì)累及顱骨[34]。對(duì)于累及額骨、眼眶、蝶骨、顱底等的病變，則可引起視神經(jīng)壓迫、視力受損、眼球突出、眼眶移位、復(fù)視、視野缺損、顱內(nèi)壓升高、顱神經(jīng)受損的相應(yīng)癥狀和體征等[35]。侵犯神經(jīng)的并發(fā)癥包括三叉神經(jīng)損傷、聽力缺失、癲癇、嗅覺減退等[36-37]。鼻腔、上頜竇、神經(jīng)孔可因病變累及而狹窄，但極少完全閉塞[32]。內(nèi)分泌異常者可見性早熟、甲狀腺功能亢進(jìn)、垂體瘤、腎上腺皮質(zhì)激素增多癥等[23]。

4影像學(xué)表現(xiàn)

4.1 X線：典型的X線平片表現(xiàn)為“毛玻璃（ground glass）”樣，這是由于病灶區(qū)域內(nèi)混雜了纖維和骨質(zhì)的成分，其放射線密度與其內(nèi)的各種成分比例相關(guān)[38]。本病分為三型：①變形性骨炎型（pagetoid）：常為多骨型病變表現(xiàn)，其特點(diǎn)是顱骨增厚，顱骨外板和頂骨呈單側(cè)泡狀膨大，骨內(nèi)板向板障和顱腔膨入，增厚的顱骨中常見局限和彌漫的射線透明區(qū)和濃密區(qū)并存。顱骨擴(kuò)大和硬化，可從額骨擴(kuò)大到枕骨。面部受累可導(dǎo)致眶和鼻腔狹窄及鼻竇腔消失，此型約占56%；②硬化型（sclerotic）：此型多見上頷肥厚，可致牙齒排列不整，鼻腔、鼻竇受壓變小。上頜骨受累多于下頜骨，且多為單骨型，損害呈硬化或毛玻璃樣外觀。相反，下頜骨損害多見于多骨型，表現(xiàn)為孤立的骨壁光滑且可透過射線，此型約占23%；③囊型（cystic）：顱骨呈孤立或多發(fā)的環(huán)形或玫瑰花形缺損，缺損從菲薄的硬化緣開始，其直徑可達(dá)數(shù)厘米。孤立的損害有似嗜酸性肉芽腫，約占21%[28，39]。偶有數(shù)種X線類型出現(xiàn)于同一個(gè)體上。

4.2 CT：CT不但能更準(zhǔn)確、清楚顯示病變的位置、范圍及大小，而且它的密度分辨率高于X線平片，不僅對(duì)病變內(nèi)的囊性破壞、鈣化和骨化的顯示較敏感，還可顯示由于骨皮質(zhì)破壞伴有的軟組織腫脹。與X線表現(xiàn)類似：①毛玻璃樣改變也是骨纖維異常增殖癥特征性典型的CT表現(xiàn)。由于病變的發(fā)展階段不同，病灶內(nèi)所含纖維組織、骨樣組織的比例也不同，CT表現(xiàn)亦有所不同。病變?cè)缙谶吔缈赡芟鄬?duì)較清楚，病變侵及范圍廣，尤其是病變晚期，缺乏清晰邊界。CT主要表現(xiàn)為一片廣泛的磨砂玻璃狀或霧狀密度增高影；②囊狀透亮改變，病變中有含液體囊腔形成，并有間隔，病理上以纖維組織為主，可見骨樣組織及不成熟的纖維骨小梁；③絲瓜瓤狀改變，病變區(qū)以粗大成熟骨小梁為主，間以少量纖維組織；④象牙骨質(zhì)改變，如象牙骨質(zhì)樣密度增高，病理上主要以密集、相互集結(jié)的成熟骨小梁為主，有少量纖維組織；混合性密度增高，上述病灶相互混雜或交替存在。

4.3 MRI： FD在T1WI多為均勻低信號(hào)，如果壞死組織出血?jiǎng)t為高信號(hào)。其T2WI信號(hào)是可變的，如T2WI呈低信號(hào)說明有大量骨小梁形成；如病灶壞死液化則T1WI為低信號(hào)、T2WI為高信號(hào)；病灶內(nèi)的鈣化骨化以及硬化性反應(yīng)骨在T1WI、T2WI上均為低信號(hào)，增強(qiáng)亦無強(qiáng)化。如T2WI呈高信號(hào)，其內(nèi)有散在的成骨細(xì)胞，表明病變的代謝活躍；增強(qiáng)掃描病灶有不同程度強(qiáng)化，表明在病灶中心有大量的小血管且周邊有大量的血竇[40-41]。

4.4 核素掃描： 放射性核素全身顯像對(duì)于多骨性骨纖的檢出有特殊價(jià)值，其主要表現(xiàn)為與受累骨骼直徑一致的異常濃聚影， 雖缺乏特異性，但能發(fā)現(xiàn)大多數(shù)無癥狀病灶。

5組織病理學(xué)變化

肉眼觀：大多為黃白色、蒼黃色，較正常骨組織軟，切割時(shí)為沙礫感、彈性感。鏡下觀：組織類型分為4型：①中國字型“Chinese character”：最常見，骨小梁纖細(xì)而不連接，有時(shí)彎曲，分隔骨小梁的纖維組織在病灶表面疏松而在內(nèi)部密集。最顯著的特點(diǎn)是在骨小梁外有大量Sharpey纖維；②變形性骨炎樣“pagetoid”：骨小梁密集而硬化，而且有Paget病樣的粘合線，骨小梁在纖維組織表面形成不間斷的網(wǎng)狀；③小骨型：骨小梁不連續(xù)且小，有豐富的透明纖維基質(zhì)；④平行骨型：又稱高細(xì)胞密度型“hypercelluar”， 光鏡下可見大量的骨小梁呈不連續(xù)狀、非常顯著的平行圖案排列[42-43]。

6診斷與鑒別診斷

根據(jù)患者的一般情況、病史和臨床表現(xiàn)以及影像學(xué)檢查，顱頜面部FD通常不難診斷[23]，必要時(shí)可進(jìn)行穿刺活檢[33]。但是仍然要注意與相似疾病鑒別，最易與以下兩種疾病混淆：

6.1骨化纖維瘤（ossifying fibroma，OF）：近年已明確該病與骨纖維異常增殖癥是兩個(gè)完全不同的疾病。OF是屬于骨組織起源的良性腫瘤，而FD為骨間質(zhì)發(fā)育異常引起的骨增生病變[44]。骨化纖維瘤多見于頜骨，其次為脛骨和顱骨。OF牙移位明顯，可見牙根吸收，但牙周韌帶間隙清楚可見[31]。OF與FD最重要的區(qū)別是OF的邊界清楚和/或有包膜，而FD病變組織與周圍骨相融合，沒有確切邊界。Idowu等[45]認(rèn)為分子生物學(xué)檢測(cè)GNAS1突變是診斷FDB的重要方法，必要時(shí)可以此鑒別。OF一旦確診，即應(yīng)行完整腫瘤切除，其復(fù)發(fā)率很低，但若施行刮除術(shù)，其復(fù)發(fā)率可達(dá)28%[46]。

6.2 骨纖維結(jié)構(gòu)不良（osteofibrous dysplasia，OFD）：OFD最易誤診為骨纖維結(jié)構(gòu)不良，以往國內(nèi)外不少學(xué)者認(rèn)為骨纖維異常增殖癥和骨纖維結(jié)構(gòu)不良是一種疾病或者是一種疾病的不同階段，現(xiàn)已經(jīng)明確了它們是兩種獨(dú)立的疾病。鑒別如下：①FD可發(fā)于任何年齡，而OFD多見于青少年；②FD可發(fā)生于全身任何部位的骨組織，而OFD主要發(fā)生于脛骨，少數(shù)可發(fā)生于腓骨，其他部位較少見。故對(duì)于顱頜面骨纖維異常增殖癥其相對(duì)而言更易鑒別。

7治療

7.1 外科治療：顱頜面骨纖維異常增殖癥主要以手術(shù)治療為主。關(guān)于手術(shù)治療的方式和時(shí)機(jī)目前爭(zhēng)議較大，有學(xué)者偏向于盡量保守治療[33，47]，也有建議盡量行根治術(shù)[27，48]。治療方法和時(shí)機(jī)的選擇應(yīng)綜合考慮患者的年齡、病變生長(zhǎng)的速度、病變程度、病變位置、外觀異常以及功能喪失程度。目前通常有三種基本處置策略：①隨訪觀察：對(duì)無癥狀、幾乎沒有體征，僅通過影像學(xué)檢查無意中發(fā)現(xiàn)的小病灶，排除了其他疾病、確診為FD后，僅臨床觀察就已足夠，可每半年定期影像學(xué)復(fù)查。對(duì)于新發(fā)病例可以行骨掃描檢查排除多骨性病變，確認(rèn)多骨性病變后，注意內(nèi)分泌與代謝情況，如果出現(xiàn)問題及早治療[14]；②保守手術(shù)：行部分切除、刮除、打磨及局部形態(tài)的矯正，以達(dá)到最大限度保留生理功能和美學(xué)效果；③擴(kuò)大手術(shù)或根治性手術(shù)切除術(shù)及重建術(shù)：其目的是盡量徹底清除病灶，防止復(fù)發(fā)但有導(dǎo)致功能障礙與美容缺陷之弊。重建方法包括：自體骨（包括髂骨、肋骨、顱骨內(nèi)板或外板、下頜骨外板，以及游離或帶蒂皮瓣或骨瓣）的移植[28，49]以及人工生物材料如羥基磷灰石、高密度多孔聚乙烯、鈦網(wǎng)、個(gè)性化鈦合金修復(fù)體[49]等。也有學(xué)者根治性切除后，將病變骨經(jīng)高溫滅菌處理后回植到原部位，以避免供區(qū)采骨的并發(fā)癥，最終該部位被正常骨替代，保留了原先的解剖形態(tài)[38，47]。

目前，外科手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)也被運(yùn)用于顱頜面骨纖維異常增殖癥的手術(shù)中，通過計(jì)算機(jī)術(shù)前的設(shè)計(jì)、術(shù)中指導(dǎo)準(zhǔn)確操作，將為患者提供更為精確的骨切除、面部對(duì)稱性的恢復(fù)，避免損傷周圍組織提供了保障[50]。幾種特殊情況下的手術(shù)指征：①視神經(jīng)管部位的FD：有學(xué)者認(rèn)為當(dāng)影像學(xué)上一發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)管受累，視力受損會(huì)快速進(jìn)展，應(yīng)及早行預(yù)防性的視神經(jīng)管減壓術(shù)[51]。另有學(xué)者認(rèn)為，即使有視神經(jīng)管的限制，但仍有95%的患者視力沒有任何受損的表現(xiàn)，應(yīng)考慮到手術(shù)本身的風(fēng)險(xiǎn)，而最好暫且觀察病情發(fā)展[52]；②眼眶部的FD：若累及眼眶，擠壓眼球，造成眼球的偏斜、復(fù)視、聚焦、協(xié)調(diào)的障礙等情況，應(yīng)立即手術(shù)[12]；③枕骨大孔部位的FD：有危及生命的可能，必須及時(shí)手術(shù)[29]；④上下頜骨：牙槽骨部位的FD：部分學(xué)者偏向于盡量保守治療，以保留牙齒和咀嚼功能[33，47]。為矯正咬合關(guān)系，改善頜骨的骨量和牙量平衡，必要時(shí)應(yīng)行正頜手術(shù)[53]。

7.2 內(nèi)科治療：內(nèi)科治療在一定程度上能對(duì)該疾病的癥狀緩解，對(duì)疾病的進(jìn)程起到一定控制，起到輔助治療的作用；①帕米磷酸二鈉（Pamidronate）：破骨細(xì)胞抑制劑，可使成熟的破骨細(xì)胞失活、脫噬作用增強(qiáng)，它能減輕骨性疼痛，減少骨質(zhì)吸收，改善病變?nèi)芄菂^(qū)域的骨密度，用藥后18個(gè)月觀察到溶骨區(qū)域有新生骨質(zhì)充填，骨皮質(zhì)增厚，并在一定程度上抑制病變向周圍區(qū)域的擴(kuò)展[54-56]；②降鈣素（Calcitonin）：尚未得到普遍支持，有學(xué)者報(bào)道其效果良好[57]，也有學(xué)者報(bào)道療效不佳[58-59]；③維生素D與鈣劑：有學(xué)者建議補(bǔ)充維生素D與鈣劑，認(rèn)為能輔助骨鈣化[29]。

8預(yù)后

FD的惡變率較低，對(duì)于單骨型大約是0.5%，Mc-Cune Albright綜合征大約是4%[60-61]。FD發(fā)生肉瘤變的并不常見[14，62]，最常見的是骨肉瘤，其次是纖維肉瘤和軟骨肉瘤。惡性轉(zhuǎn)變多發(fā)生于30～40歲患者，且其中有28%的患者是接受過放療后發(fā)生的[29]，放療將會(huì)增加FD的惡變率[63]，患者禁忌行放療[64-65]。本病的復(fù)發(fā)率在 10%～30%，復(fù)發(fā)與手術(shù)切除范圍及手術(shù)年齡有關(guān)，手術(shù)年齡愈小復(fù)發(fā)率愈高，切除范圍愈廣泛復(fù)發(fā)率愈低[2，66]。

9展望

隨著對(duì)顱頜面骨纖維異常增殖癥更加深入的研究，以及新技術(shù)在該領(lǐng)域的應(yīng)用，我們對(duì)該疾病的病因、發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)也將更深入，對(duì)該疾病的治療也將取得長(zhǎng)足的發(fā)展。

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[收稿日期]2012-05-15[修回日期]2012-07-12

編輯/李陽利