郭雷洋　曹莫

瘢痕疙瘩（Keloid ，K） 是發(fā)生于皮膚損傷如創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)或穿耳洞后，膠原和細(xì)胞外基質(zhì)（EMC）合成和降解失衡，以膠原過(guò)度沉積于真皮層為特征的皮膚膠原性疾病。與增生性瘢痕不同，瘢痕疙瘩的生長(zhǎng)特征具有其特殊性：表現(xiàn)為超過(guò)原傷口界限的、過(guò)度的、持續(xù)性的、漸進(jìn)性的向周邊正常皮膚侵襲性生長(zhǎng)，呈瘤樣增生，所以俗稱“蟹足腫”，被稱之為良性真皮腫瘤。同時(shí)，瘢痕疙瘩周圍的正常皮膚附屬器被破壞，甚至消失，該疾病無(wú)自限性。單純手術(shù)切除后極易復(fù)發(fā)，必須輔助電子線照射等后期綜合治療。近年來(lái)隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究增多， 對(duì)于瘢痕疙瘩的形成機(jī)制有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)就近年來(lái)涉及的發(fā)病機(jī)制綜述如下。

1人種與膚色

以Koonin[1]為代表的專家研究發(fā)現(xiàn)，有色人種瘢痕疙瘩的發(fā)生率明顯高于白色人種，并且瘢痕疙瘩主要發(fā)生于色素聚集的部位，如前胸、后背、耳垂，幾乎不發(fā)生于手掌和腳底等色素稀少部位。Koonin認(rèn)為黑素細(xì)胞刺激素的變異對(duì)瘢痕疙瘩的發(fā)生起到至關(guān)重要的作用。

2遺傳機(jī)制

瘢痕疙瘩具有一定的家族遺傳性。嚴(yán)欣等[2]通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)瘢痕疙瘩家族中易感基因發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩家系的易感基因可能位于18q21.1區(qū)域內(nèi)。Marneros等[3]通過(guò)對(duì)兩個(gè)家系進(jìn)行基因掃描發(fā)現(xiàn)在2q23、7q11染色體上存在瘢痕疙瘩的易感性基因位點(diǎn)，對(duì)其進(jìn)行微衛(wèi)星密度分析后發(fā)現(xiàn)候選基因。陳陽(yáng)等[4]對(duì)中國(guó)漢族六個(gè)非親緣關(guān)系的瘢痕疙瘩家系的研究得出，男女患病率無(wú)差異，支持常染色體顯性遺傳；從遺傳學(xué)特征中推斷出屬于常染色體顯性遺傳伴不完全外顯，存在一定的表現(xiàn)差異；常出現(xiàn)在青春期，即出現(xiàn)了延遲顯性遺傳的特征。

3細(xì)胞因子

3.1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）：通過(guò)免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，在瘢痕疙瘩中β-catenin水平明顯增高，且TGF-β可以上調(diào)Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而誘導(dǎo)膠原的過(guò)度沉積 [5]。TGF-β能夠誘導(dǎo)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白在成纖維細(xì)胞（FB）中的表達(dá)，而這一表達(dá)可能與以后發(fā)生的病理性創(chuàng)傷收縮及瘢痕形成有關(guān)。TGF-β主要有1、2、3三型及其受體Ⅰ、Ⅱ，瘢痕疙瘩中TGF-β1、2含量顯著增高，而TGF-β3的含量明顯低于增生性瘢痕和正常皮膚，說(shuō)明TGF-β1、2可以誘導(dǎo)瘢痕疙瘩的形成，而TGF-β3可能具有抑制瘢痕疙瘩形成的作用。TGF-βⅠ型受體在瘢痕疙瘩中的表達(dá)顯著高于增生性瘢痕和正常皮膚，而TGF-βⅡ型受體卻與Ⅰ型受體完全相反，且TGF-βⅠ型與Ⅱ型受體的比值明顯高于增生性瘢痕和正常皮膚，其比值的增高促進(jìn)膠原的合成[6]。Bayat等[7-8] 通過(guò)收集外周血對(duì)TGF-β受體進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性分析，認(rèn)為TGF-β受體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的單核苷酸多態(tài)性的等位基因頻率分布和基因型的處理組和對(duì)照組無(wú)顯著性差異，充分證明這些TGF-β受體的多態(tài)性與瘢痕疙瘩的形成無(wú)關(guān)。

3.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascwlar Endothelial Growth Factor， VEGF）：該因子是一種由各種正常細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞合成和分泌的糖蛋白。VEGF與受體結(jié)合，具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生和提高微血管對(duì)大分子物質(zhì)通透性的作用。研究表明，VEGF在正常皮膚表達(dá)最低，而在瘢痕疙瘩浸潤(rùn)部位的肌成纖維細(xì)胞過(guò)度表達(dá)VEGF，可能是K呈現(xiàn)出腫瘤樣侵襲性生長(zhǎng)的病理學(xué)基礎(chǔ)[9]。同時(shí)，原位雜交實(shí)驗(yàn)也證明了在瘢痕疙瘩中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子含量明顯高于正常皮膚[10]。另有研究表明，無(wú)論在KFB中mRNA水平還是蛋白水平，VEGF含量都有所提高，并且能刺激纖溶酶原活化因子抑制劑-1（Plasminogen Activator Inhibitor-1， PAI-1）的表達(dá)增高，而在正常皮膚成纖維細(xì)胞中無(wú)明顯改變，對(duì)uPA（尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑）無(wú)論在正常皮膚還是瘢痕疙瘩中均無(wú)刺激作用，并且證明細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（Extracellular Signal-regulated Kinase， ERK）信號(hào)傳導(dǎo)通路也參與了VEGF誘導(dǎo)的PAI-1的表達(dá)[11]。

3.3 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）：FGF一方面可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)，另一方面又可以刺激膠原酶的表達(dá)。分為酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（aFGF），等電點(diǎn)為5.6；堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF），等電點(diǎn)為9.6兩種。不但能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的有絲分裂、中胚層細(xì)胞的生長(zhǎng)，而且還可以刺激血管的形成，在創(chuàng)傷愈合過(guò)程中發(fā)揮重要作用。萬(wàn)偉東[12]通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，在正常皮膚和瘢痕疙瘩的成纖維細(xì)胞中，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）能在轉(zhuǎn)錄水平抑制α1膠原基因的啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，并且能拮抗TGF-β1對(duì)人α1膠原基因的啟動(dòng)激活作用。

3.4 透明質(zhì)酸刺激因子：胎兒傷口愈合過(guò)程中持續(xù)存在的高濃度透明質(zhì)酸是胎兒無(wú)瘢痕愈合的一個(gè)重要因素。Meyer等[13]經(jīng)過(guò)體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩真皮層內(nèi)透明質(zhì)酸含量明顯少于正常皮膚及普通瘢痕的成纖維細(xì)胞。而表皮層中透明質(zhì)酸含量增加，尤其是以顆粒層和棘狀層分布為主，可能是與瘢痕疙瘩基質(zhì)和表皮之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常為基礎(chǔ)。Galus等[14]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸有生成和修復(fù)細(xì)胞外基質(zhì)的功能，這種功能可以預(yù)防病理性瘢痕的形成。

3.5 內(nèi)皮素：內(nèi)皮素不僅存在于血管內(nèi)皮，而且也廣泛存在于各種組織和細(xì)胞中。它是一種由內(nèi)皮素前體原水解以后形成的具有生物學(xué)活性的多肽，具有顯著的促進(jìn)瘢痕形成的效應(yīng)。它具有促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化、增生的作用，在促進(jìn)纖維化過(guò)程的同時(shí)還可以與其他因子共同產(chǎn)生促進(jìn)瘢痕形成的作用；內(nèi)皮素還可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞向著分泌膠原，同時(shí)生成新的纖維細(xì)胞方向轉(zhuǎn)化，致使組織纖維化[15]。閻國(guó)富等[16]通過(guò)原位雜交對(duì)內(nèi)皮素-1進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩組織中內(nèi)皮素-1的mRNA含量明顯高于萎縮性瘢痕和正常皮膚。證明內(nèi)皮素對(duì)瘢痕疙瘩形成有一定的促進(jìn)作用。

3.6干細(xì)胞因子（Stem Cell Factor，SCF）：干細(xì)胞因子及其受體c-KIT被證明是外傷愈合過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)劑，通過(guò)免疫組化和蛋白印跡分析的方法發(fā)現(xiàn)，在瘢痕疙瘩中SCF/c-KIT調(diào)劑通路上調(diào)，證明在瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制中SCF/c-KIT扮演了重要的角色[17-18]。

3.8 肝源性生長(zhǎng)因子（Hepatoma-derived growth factor， HDGF）：該因子在一些不同的癌細(xì)胞中被證明是一種新的有絲分裂生長(zhǎng)因子，通過(guò)運(yùn)用免疫組化和蛋白印跡的方法分析在瘢痕疙瘩和正常皮膚組織中HDGF的表達(dá)，在低倍視野下就能很明顯地看出所有瘢痕疙瘩樣本中HDGF在真皮層中的表達(dá)強(qiáng)于正常皮膚，而給予外源性血清的刺激對(duì)瘢痕疙瘩和正常皮膚組織成纖維細(xì)胞的HDGF沒(méi)有任何影響[19]。

除上述細(xì)胞因子外，瘢痕疙瘩內(nèi)一定還存在另外一些細(xì)胞因子尚未被發(fā)現(xiàn)，這些因子之間相互誘導(dǎo)，相互影響，在瘢痕疙瘩形成過(guò)程中都發(fā)揮著重要的作用。

4與瘢痕疙瘩凋亡相關(guān)基因

多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，由于成纖維細(xì)胞增殖的比率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于凋亡，使分泌過(guò)盛的膠原和細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積是導(dǎo)致病理性瘢痕發(fā)生的重要機(jī)制。由于細(xì)胞凋亡是受機(jī)體自身基因控制所引發(fā)的，故對(duì)與凋亡相關(guān)基因的研究已經(jīng)成為近些年來(lái)瘢痕疙瘩研究的熱門。

4.1 p53基因：該基因是抑制細(xì)胞增生基因，Saed[20]用聚合酶鏈反應(yīng)-單鏈構(gòu)象多態(tài)性（PCR-SSCP）和DNA測(cè)序的方法檢測(cè)KD組織和培養(yǎng)的FB中均檢測(cè)到與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)有關(guān)的p53 基因的 5、6、7、8 外顯子存在著DNA堿基突變、缺失的改變，推測(cè) p53 基因的突變可能是導(dǎo)致 K中FB 凋亡受抑，增殖失控的原因之一。從而證明該基因?qū)︸：鄹泶裰谐衫w維細(xì)胞抑制作用的解除，表現(xiàn)出瘢痕疙瘩的無(wú)限增生。

4.2 Fas基因：魯峰等[21]通過(guò)免疫組化方法檢測(cè)瘢痕疙瘩和增生性瘢痕中Fas蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩中Fas蛋白表達(dá)明顯高于增生性瘢痕。劉曉軍等[22]采用聚合酶鏈反應(yīng)和基因測(cè)序方法對(duì)兩個(gè)瘢痕疙瘩家系進(jìn)行Fas基因分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)as基因第9外顯子編碼區(qū)的兩個(gè)位點(diǎn)（11 bp，53 bp）存在基因突變。

4.3 B細(xì)胞淋巴瘤-2（Bcl-2）：該基因參與細(xì)胞的凋亡，其表達(dá)程度可以反映出細(xì)胞的凋亡活性。張剛等[23]通過(guò)免疫組化分析瘢痕疙瘩不同部位凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)差異以探討瘢痕疙瘩呈侵襲性生長(zhǎng)的機(jī)制，其結(jié)果顯示瘢痕疙瘩浸潤(rùn)部Bcl-2表達(dá)明顯高于增生部、老化部和正常皮膚，而增生部Bcl-2明顯高于老化部和正常皮膚。Bid是一種促凋亡因子，是Bcl-2家族中的一員，免疫印跡研究結(jié)果顯示，Bid蛋白在瘢痕疙瘩中的表達(dá)明顯高于正常皮膚，且免疫組化中Bid在瘢痕疙瘩真皮層的陽(yáng)性成纖維細(xì)胞數(shù)也顯著高于正常皮膚[24]，提示在瘢痕疙瘩中Bid對(duì)瘢痕疙瘩的促進(jìn)作用高于其抑制作用。

4.4 NNP-1（novel nuclear protein-1）基因： Na等[25]應(yīng)用cDNA微點(diǎn)陣和原位雜交技術(shù)檢測(cè)出瘢痕疙瘩中有九種基因持續(xù)增長(zhǎng)，并判斷這九種基因尤其是NNP-1可能直接或間接影響瘢痕疙瘩的形成。

4.5 巢蛋白（nestin）：該蛋白是一種高分子量的中間絲蛋白。研究表明[26]，在瘢痕疙瘩中nestin陽(yáng)性表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量均高于扁平瘢痕和正常皮膚，有利于瘢痕疙瘩的血管數(shù)量增多，促進(jìn)瘢痕疙瘩的血液供應(yīng)。

4.6 Smad3基因：Smad3是TGF-β1受體的底物之一，是TGF-β1家族信號(hào)從受體到胞核的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。有研究表明修復(fù)相關(guān)基因Smad3及其產(chǎn)物可以有效調(diào)節(jié)創(chuàng)面愈合，但其表達(dá)失控可能是創(chuàng)面延遲愈合、不愈合或瘢痕過(guò)度增生的真正原因[27]。龐久玲等[28]通過(guò)流式細(xì)胞半定量檢測(cè)Smad3和TGF-β1在瘢痕疙瘩、增生性瘢痕及正常皮膚組織中的表達(dá)情況，顯示Smad3和TGF-β1在瘢痕疙瘩中的表達(dá)量明顯高于正常皮膚組織。

4.7 RUNT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3基因（RUNX3）：RUNX3是一種新發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，是RUNT基因家族中的一員。研究發(fā)現(xiàn)采用變性高效液相色譜法及DNA序列測(cè)定分析瘢痕疙瘩患者RUNX3基因RH120480片段的突變情況，結(jié)果顯示RUNX3基因RH120480片斷在瘢痕疙瘩中存在高頻突變，說(shuō)明RUNX3基因突變與瘢痕疙瘩存在一定的關(guān)系， RUNX3基因可能是一種瘢痕抑制基因（SSG）[29]。張剛等[30]采用免疫組化方法對(duì)瘢痕疙瘩不同部位RUNX3蛋白進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，RUNX3蛋白指數(shù)在浸潤(rùn)部最低，再次證明RUNX3表達(dá)的差異可能導(dǎo)致瘢痕疙瘩呈侵襲性生長(zhǎng)。

5細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）

ECM產(chǎn)生和降解的失衡，可能是瘢痕疙瘩形成的重要原因之一。纖溶酶原激活劑（plasminogen activator， PA）是ECM降解酶中重要的組成部分。PA的作用是控制血纖維蛋白溶酶原活化為血纖維蛋白溶酶。血纖維蛋白溶酶不僅對(duì)纖維蛋白溶解起首要作用，而且也參與其他ECM蛋白的降解，并激活前膠原酶轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原酶。瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞（KFB）中纖溶酶原活化因子抑制劑-1顯著增加，尿激酶型溶酶原激活劑（urokinase type plasminogen activator， uPA）減少，隨即KFB表現(xiàn)為纖維蛋白溶解能力和纖維凝塊降解能力的降低，這一現(xiàn)象只在K中出現(xiàn)[31]。

6免疫機(jī)制

Smith等[32]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，不同種族、年齡、性別的瘢痕疙瘩發(fā)生率和血清IgE水平存在一定的關(guān)系。瘢痕組織中存在著大量淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞以及免疫球蛋白，進(jìn)一步表明瘢痕過(guò)度增生與免疫機(jī)制有密切關(guān)系[33]。在瘢痕疙瘩中，肥大細(xì)胞增多、變大，這種肥大細(xì)胞可被IgE激活釋放組織胺，組織胺通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞增加從而合成膠原。而組織胺也是賴胺酰氧化酶的競(jìng)爭(zhēng)抑制劑，此酶與瘢痕疙瘩中的可溶性膠原量有一定關(guān)系，而Langerhans細(xì)胞和肥大細(xì)胞具有相同的IgE-Fc受體，Langerhans細(xì)胞的數(shù)量增多或功能活躍導(dǎo)致膠原和細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度合成，從而形成瘢痕疙瘩[34]。細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）是一種免疫球蛋白粘附分子，在瘢痕疙瘩真皮淺層含量較多，而在正常瘢痕和正常皮膚中均未出現(xiàn)[35]。瘢痕疙瘩中的免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞）的異常相互作用，仍是瘢痕疙瘩一個(gè)重要的發(fā)病機(jī)制，研究表明異常肥厚的膠原纖維和新生血管被觀察，并且在血管周圍有大量的肥大細(xì)胞存在[36]。

7張力和性激素

研究表明，張力可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和膠原的合成[37]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，張力不僅可以促進(jìn)膠原的產(chǎn)生，而且規(guī)定了膠原的結(jié)構(gòu)和方向，并且影響表皮的重建[38]。劉嘉鋒等[39]報(bào)道雄激素受體（androgen receptor， AR）在K與增生性瘢痕的發(fā)生及發(fā)展中起到了一定的作用，其調(diào)節(jié)機(jī)制可能是通過(guò)與其配體結(jié)合后促進(jìn)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白D1（cyclinD1）有關(guān)基因的表達(dá)而發(fā)揮的作用。

綜上所述，瘢痕疙瘩的形成受多種因素的影響，隨著分子生物學(xué)、基因遺傳學(xué)、免疫學(xué)等多學(xué)科的不斷發(fā)展，對(duì)瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制的不斷深入，不僅為人類最終揭開(kāi)瘢痕疙瘩的形成原因奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，而且為瘢痕疙瘩的治療開(kāi)辟了新的途徑，目前通常采用手術(shù)輔助電子線照射、減少術(shù)區(qū)張力、外用硅酮霜等方法抑制瘢痕疙瘩形成，今后是否可以通過(guò)基因檢測(cè)及抑制瘢痕疙瘩中的活躍因子，從各個(gè)方面來(lái)預(yù)防瘢痕疙瘩的形成，有待進(jìn)一步的研究。

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[收稿日期]2012-03-29[修回日期]2012-07-20

編輯/李陽(yáng)利