徐建名 陳素芬

[摘要] 為更新、更深刻及更全面認(rèn)識(shí)T細(xì)胞超抗原（T-SAg）。本文查閱大量相關(guān)資料，并結(jié)合有關(guān)臨床病例。對(duì)T-SAg特點(diǎn)、生物效應(yīng)、發(fā)病機(jī)制及治療走向重新作了全面綜合性分析，其中加入了許多新觀點(diǎn)，尤其是對(duì)T-SAg擾亂Th1/Th2平衡、CD28是超抗原產(chǎn)生效應(yīng)的必須受體、嵌合超抗原受體可抑制其效應(yīng)、修飾樹突狀細(xì)胞、免疫佐劑為SAgT細(xì)胞提供新表位等作詳細(xì)闡述。這些為進(jìn)一步研究與探討T-SAg將起到重要作用。

[關(guān)鍵詞] T-SAg；Th1/Th2；CD28；SAg抗體；樹突狀細(xì)胞；SAgT細(xì)胞表位

[中圖分類號(hào)] R392[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)] 1673-9701（2012）32-0027-03

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，近年來(lái)T-SAg研究領(lǐng)域呈活躍的趨勢(shì)，過(guò)去人們對(duì)T-SAg認(rèn)識(shí)比較零散與淺顯，有時(shí)即便對(duì)其某一方面有所研究，但也是孤立的，意義不大。故此，現(xiàn)在人們對(duì)T-SAg實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)、生物效應(yīng)及致病機(jī)制還是不夠全面深刻的理解。基于上述情況，本文更新、更深刻及更全面地對(duì)T-SAg進(jìn)行綜合性分析與研究。使人們對(duì)T-SAg有更好以及更深刻的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也為進(jìn)一步研究與探討T-SAg提供了一定的理論依據(jù)。現(xiàn)將綜述擴(kuò)展如下。

1 超抗原（SAg）概念

1989年，Marrack等人首次提出超抗原的概念；1996年，Sutkowski等在EB病毒中發(fā)現(xiàn)可以表達(dá)的超抗原成分[1]。隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展以后超抗原（SAg）才被醫(yī)學(xué)界認(rèn)識(shí)。所謂超抗原（SAg）就是某些細(xì)菌或病毒產(chǎn)物具有強(qiáng)大的刺激（多克?。㏕/B細(xì)胞活化的能力，故被稱為超抗原（SAg）。現(xiàn)在我們談的是T細(xì)胞超抗原，它的激活不需要提呈細(xì)胞的加工處理，其一端不與抗原肽結(jié)合槽結(jié)合而直接與APC膜上的MHCⅡ分子的非多態(tài)區(qū)外側(cè)結(jié)合，另一端直接與TCR、BCR抗原結(jié)合凹槽外的部位（TCR的Vβ片段）結(jié)合，非特異性刺激T細(xì)胞克隆增殖。SAg也被認(rèn)為是一類多克隆激劑。

2 分類

T細(xì)胞SAg分為TCRαβ 型和TCRγδ 型SAg。其中TCRαβ 型SAg又可分為外源性和內(nèi)源性（醫(yī)學(xué)免疫學(xué) 第二版 龔非力主編）。①TCRαβ 型SAg的外源性超抗源：主要是某些細(xì)菌毒素，包括金黃色葡萄球菌蛋白A（SPA）、腸毒素（SE）、A族鏈球菌M蛋白和致熱外毒素M-C、關(guān)節(jié)炎支原體絲裂原（MAM）、小腸結(jié)腸類耶氏菌膜蛋白等。產(chǎn)生SAg已經(jīng)擴(kuò)大到革蘭陰性細(xì)菌、支原體、病毒（內(nèi)源性SAg）[2]。② TCRαβ 型SAg的內(nèi)源性超抗源：病毒（主要是逆轉(zhuǎn)錄病毒）感染機(jī)體后，病毒DNA整合到宿主細(xì)胞DNA中可產(chǎn)生內(nèi)源性SAg。如研究發(fā)現(xiàn)的小鼠乳腺病毒（MMTV）、EB病毒都發(fā)現(xiàn)了超抗原成分。

3 T-SAg的特性

T-SAg無(wú)須提呈細(xì)胞處理刺激大量T細(xì)胞激活，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，并使巨噬細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞激活，同時(shí)也可誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受，這些觀點(diǎn)已知。以下所述是T-SAg一些新的特點(diǎn)。①T-SAg激活大量T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，主要是Th1T輔助細(xì)胞產(chǎn)生的如IL-2、TNF-α、IFN-γ[3]等。但也有些超抗原（如TESS）則誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分化。②絕大多數(shù)超抗原有一個(gè)共同的架構(gòu)，也被稱為超抗原樣蛋白（SSL）[4]③CD28是超抗原發(fā)揮生物效應(yīng)必須受體[5]。④T-SAg有各自的方式結(jié)合到MHC和TCR，其約束力顯著的多樣性。如金黃色葡萄球菌腸毒素B（SEB）和C（SEC）的交聯(lián)MHCⅡ類α鏈和T細(xì)胞受體β鏈，金黃色葡萄球菌腸毒素A（SEA）的兩個(gè)α和β-MHCⅡ類結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，以交叉鏈接TCRβ鏈，葡萄球菌腸毒素H（SEH）唯一結(jié)合到TCRα鏈。因此他們以各自的方式結(jié)合到MHC和TCR，導(dǎo)致其約束力各異[6]。其實(shí)，就是人們常說(shuō)的驟降，驟降更強(qiáng)烈激活T細(xì)胞，企圖破壞免疫系統(tǒng)，保護(hù)超抗原。⑤選擇性識(shí)別TCR鏈V區(qū)。對(duì)通?？乖?MHC分子復(fù)合物，T細(xì)胞特異性識(shí)別涉及TCR的Vα、Jα、Vβ、Jβ片段，而T-SAg僅選擇與TCRβ鏈V片段結(jié)合，且一種T-SAg，?？膳c數(shù)種Vβ片段結(jié)合。⑥不同T細(xì)胞亞群對(duì)T-SAg 反應(yīng)有差異，再次刺激反應(yīng)不相同。如中毒性休克綜合征毒素（TSST）激活表達(dá)Vβ2的T淋細(xì)胞，葡萄球菌外毒素B（SEB）激活表達(dá)Vβ3、Vβ12、Vβ14、Vβ15、Vβ17、Vβ20 的T淋巴細(xì)胞[1]，而人類T淋巴細(xì)胞總共表達(dá)大約24種主要Vβ成分。又如（SEA）單次刺激，則發(fā)現(xiàn)Vβ3+CD4+和Vβ3+CD8+T細(xì)胞亞群反應(yīng)性相似，若再次刺激，則發(fā)現(xiàn)Vβ3+CD8+T細(xì)胞呈顯著低反應(yīng)[7]。⑦T-SAg與APC表MHCⅡ類分子結(jié)合，但不受MH CⅡ類型別限制。即不論APC與應(yīng)答T細(xì)胞所表達(dá)的MHC是否同型，T細(xì)胞均能接受刺激而增殖。所以內(nèi)源性SAg通過(guò)MHC對(duì)抗原交叉提呈實(shí)現(xiàn)生物效應(yīng)。（即內(nèi)源性抗原也能通過(guò)MHCⅡ類分子提呈；外源性抗原也能通過(guò)MHCI類分子提呈）。⑧新近發(fā)現(xiàn)MHCⅡ類分子并非超抗原體外激活T細(xì)胞所必要。在PMA和某些細(xì)胞因子輔助下， SAg無(wú)須MHCⅡ類分子參與即可以TCRVβ特異性方式激活T細(xì)胞，這一發(fā)現(xiàn)為人工合成多肽探尋SAgT細(xì)胞表位提供了理論依據(jù)[8]。⑨嵌合SAg抗體可瓦解SAg誘導(dǎo)T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生[9]。

4 T-SAg引發(fā)機(jī)體免疫效應(yīng)

T-SAg除引發(fā)免疫反應(yīng)（激活體內(nèi)自身反應(yīng)性T細(xì)胞，還可引起自身抗體免疫反應(yīng)）、免疫損傷、自穩(wěn)、耐受及抵制外，還有以下的新的效應(yīng)特點(diǎn)：① 參與修飾樹突狀細(xì)胞增強(qiáng)抗腫瘤作用。T-SAg除刺激T細(xì)胞大量增殖、產(chǎn)生細(xì)胞因子（如TMF-α）殺腫瘤外，還參與腫瘤抗原一起修飾樹突狀細(xì)胞增強(qiáng)殺腫瘤作用[10]。②暴露自身隱蔽抗原。由于T-SAg引起機(jī)體免疫損傷，使自身隱蔽抗原暴露引起“抗原抗體類型”自身免疫性反應(yīng)（非激活體內(nèi)自身反應(yīng)性T細(xì)胞誘發(fā)的自身免疫反應(yīng)）。③能增強(qiáng)一般的免疫反應(yīng)。即能增強(qiáng)外源性抗原與自身抗原有交叉反應(yīng)的一般免疫反應(yīng)，能增強(qiáng)外源抗原引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗原抗體免疫復(fù)合物類免疫反應(yīng)（如急性腎炎）。④可協(xié)同B細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)。T-SAg可在T細(xì)胞TCR-Vβ與B細(xì)胞表面MHCⅡ類分子間發(fā)揮橋聯(lián)作用，從而可激活多克隆B細(xì)胞，產(chǎn)生抗體或自身抗體[8]。⑤超抗原免疫逃避。T-SAg所誘導(dǎo)的T細(xì)胞應(yīng)答，并非針對(duì)超抗原自身，而是通過(guò)分泌大量細(xì)胞因子參與某些病理過(guò)程的發(fā)生和發(fā)展[11]。T-SAg快速激活T細(xì)胞、NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，并分泌大量細(xì)胞因子雖不是對(duì)超抗原本身（甚至破壞免疫系統(tǒng)、企圖保存超抗原），但對(duì)一般抗原（病原體）還是有殺滅作用，因特異性T細(xì)胞激活是通過(guò)CD28/B7分子啟動(dòng)第二信號(hào)增強(qiáng)細(xì)胞因子基因表達(dá)、促進(jìn)IL-2合成來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而T-SAg生物效應(yīng)本來(lái)就增加了IL-2。⑥ 導(dǎo)致Th1/Th2失衡引起自身免疫性疾病。T細(xì)胞SAg刺激大量表達(dá)TCR-Vβ序列的T細(xì)胞增殖。得到響應(yīng)是主要炎癥，重點(diǎn)是Th1占優(yōu)勢(shì)（打破Th1/Th2平衡）產(chǎn)生IL-（1.2.6）、TNF-α、IFN-γ和單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP1）等，這些過(guò)度不協(xié)調(diào)和釋放因子引起免疫損傷[3]。

5 T-SAg引發(fā)臨床疾病

5.1 川畸病

川畸病常見于5歲以下兒童的多臟器血管炎，是目前兒童后天性心血管疾病的原因。超抗原[2]如中毒性休克綜合征毒素TSST、表皮剝脫性毒素ET、鏈球菌致熱外毒素SPE、熱休克蛋白65、細(xì)菌HSP65、支原體等 可刺激大量表達(dá)TCR-Vβ序列的T細(xì)胞增殖，（而αβ T細(xì)胞主要為CD4+或CD8+。輔助T細(xì)胞為CD4+細(xì)胞。其可分為Th1和Th2細(xì)胞），川畸病急性期外周血T細(xì)胞亞群失衡。CD4增高、CD8降低、CD4/CD8增高[12]。C D4+ T（Th2增高）分泌淋巴因子（IL-1、4、5、6、13）增多，促進(jìn)B細(xì)胞多克隆活化產(chǎn)生IgM、IgA、IgG、IgE升高及自身抗體。CD4+ T（Th1）也分泌IL-2、IFN-γ、LT、TNF等。這些淋巴因子、活介素均可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)和產(chǎn)生新抗原，故引起多臟器血管炎，又IL-1、IL-6、TNF增高尚可誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性反應(yīng)性蛋白質(zhì)，如C反應(yīng)蛋白，抗胰蛋白酶等，引起本病發(fā)起反應(yīng)。最近研究顯示川畸病外周血T細(xì)胞凋亡延緩（Th2細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)）。

5.2 毒性彌慢性甲狀腺腫（GD）

近年來(lái)提出GD是感染因子作為超抗原分子，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞對(duì)甲狀組織發(fā)生反應(yīng)[13]。SAg刺激大量T細(xì)胞激活，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，產(chǎn)生針對(duì)甲狀腺抗原抗體。具體CD4+ T細(xì)胞功能明顯增強(qiáng)，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生大量抗甲狀腺抗體；同時(shí)Th1細(xì)胞功能亢進(jìn)，受到更多CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞參與，再之T-SAg非特異性激活巨噬細(xì)胞分泌的IL-1β誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞表達(dá)FasL增高，與Fas結(jié)合，促使其凋亡。故本病有細(xì)胞免疫與體液免疫兩方面受累。

5.3 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）

JIA發(fā)病是各種感染性微生物的特殊成分作為外來(lái)抗原，作用于遺傳背景的人群，引起免疫應(yīng)答出現(xiàn)自身組織的損害和變性。尤其是某些細(xì)菌、病毒的特殊成分（如HSP）可作為超抗原，一方面直接與TCRVβ結(jié)合而激活T細(xì)胞，激發(fā)免疫損傷[14]，另一方面B細(xì)胞SAg介導(dǎo)的應(yīng)答可擴(kuò)大自身的抗體產(chǎn)生（T-SAg在T細(xì)胞TCR-Vβ與B細(xì)胞表面MHCⅡ類分子間橋聯(lián)，激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；Th1細(xì)胞幫助B細(xì)胞使免疫蛋白轉(zhuǎn)為IgG）。當(dāng)然自身組織變性成分（內(nèi)源性抗原）如變性IgG或變性的膠原蛋白，也引起自身免疫反應(yīng)，進(jìn)一步加重免疫損傷。

5.4 中毒性休克綜合征（TSS）

就是葡萄菌腸毒素類的中毒性休克綜合征毒素（TSST）作為超抗原，大量刺激T細(xì)胞克隆增殖，出現(xiàn)免疫損傷，包括高熱、嘔吐、低血壓、皮膚瘀斑以及多器官功能衰竭等。

5.5 其他自身免疫性疾病

近期研究表明，在條件合適的情況下，超抗原確定可以打破自身反應(yīng)T淋巴細(xì)胞的免疫耐受或抑制狀態(tài)，如上述已提到幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（略）。還有銀屑病也是一種表皮炎性疾病，主要特征為表皮角質(zhì)過(guò)度增生以及炎性滲漏。A族鏈球菌產(chǎn)生的多種超抗原刺激而大量增生的T淋巴細(xì)胞在銀屑病的皮膚損傷中起重要的作用[15]，如SPEA、SPE2C刺激的Vβ+2 T淋巴細(xì)胞及SPE2C刺激的Vβ15 T淋巴細(xì)胞，這一發(fā)現(xiàn)表明，超抗原可能引起或惡化銀屑病。胰島素依賴性糖尿病（IDDM）是由于胰腺β細(xì)胞被自身免疫系統(tǒng)攻擊而導(dǎo)致的。研究發(fā)現(xiàn)自身反應(yīng)性Vβ+7T淋巴細(xì)胞參與了該過(guò)程，這一發(fā)現(xiàn)表明超抗原可能是這種疾病的病因之一。最近從胰島素依賴性糖尿病患者中分離到一種內(nèi)源性人類逆轉(zhuǎn)錄病毒，該病毒可以剌激Vβ+7T淋巴細(xì)胞增殖，因而推測(cè)這種病毒性來(lái)源的超抗原是IDD致病因素之一[1]。

6 治療

6.1 針對(duì)SAg及其生物效應(yīng)治療

①抗SAg抗體可避免SAg生物效應(yīng)引起強(qiáng)烈免疫損傷。國(guó)外究研證實(shí)，嵌合抗金黃色葡萄球腸毒素B和洛伐他汀協(xié)同作用，提供對(duì)SEB致死劑量的體內(nèi)保護(hù)[9]。②阻止將與超抗原結(jié)合的CD28分子是阻止致命性休克的新措施[5]。另金黃色葡萄球菌超抗原誘導(dǎo)的炎癥和中毒性休克的治療下調(diào)制[16]，近來(lái)也引起人們重視。③消除產(chǎn)生SAg的微生物，即用抗生素[2]。④自然產(chǎn)生抗體，有些超抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生這些抗體可增加這種效果[17]。⑤免疫球蛋白化解特異抗體和防止T細(xì)胞激活[18]。⑥免疫抑制劑防止T細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子的釋放，也可運(yùn)用糖皮質(zhì)激素減少炎癥反應(yīng)。

6.2 研究SAg生物效應(yīng)機(jī)制，治療相關(guān)疾病

①根據(jù)超抗原強(qiáng)大的作用機(jī)制，研制超抗原疫苗，將對(duì)由于超抗原引起的疾病的防治提供一種新思路。而研究治療性疫苗的重點(diǎn)方向，即構(gòu)建成分相似而具有不同分子結(jié)構(gòu)的疫苗，或改變抗原的遞呈途徑，從而有可能終止耐受，重建對(duì)抗原的特異性免疫應(yīng)答。由協(xié)合集團(tuán)與國(guó)際專家聯(lián)合研制的“用金黃色葡萄球菌的代謝產(chǎn)物（STAPHY-LOCOCCAL VENTEROTOXIN）治療腫瘤的生產(chǎn)方法”1993年獲得國(guó)家發(fā)明專利，1999年正式被批準(zhǔn)為國(guó)家一類新藥，是世界第一個(gè)用于臨床的超抗原抗癌生物制劑，超級(jí)抗原BM口服液的問(wèn)世給癌癥患者帶了新的希望。近來(lái)國(guó)外學(xué)者研究雙特異性抗體增加殺腫瘤效果（即一種雙特異性T細(xì)胞連接抗體，是以B細(xì)胞表面抗原CD19和T細(xì)胞受體復(fù)合物CD3的雙重靶向特異的單鏈抗體為基礎(chǔ)，在CD19陽(yáng)性靶細(xì)胞存在的情況下，將細(xì)胞毒性T細(xì)胞定富集到腫瘤處，殺之[19，20]。）所謂雙特異性抗體，其實(shí)很可能是與B細(xì)胞有一定聯(lián)系的抗體-超抗原偶聯(lián)物或其蛋白質(zhì)，也可能為與T-SAg相聯(lián)的雙功能抗體，有待進(jìn)一步探討。② 研究超抗原免疫耐受機(jī)制，終止耐受。就是尋找阻止或逆轉(zhuǎn)免疫耐受的方法，將為臨床治療感染性疾病、自身免疫性疾病和腫瘤提供新的干預(yù)靶點(diǎn)?？乖o以佐劑易誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，去除負(fù)性調(diào)控細(xì)胞因子，改變抗原提呈。這些均可逆轉(zhuǎn)免疫耐受。③ 國(guó)內(nèi)學(xué)者胡偉綱等報(bào)道抗CD28抗體、佛波酯（PMA）和IL-2具有輔助超抗原活化T細(xì)胞及殺腫瘤作用，且臨床研究有一定效果。

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（收稿日期：2012-10-26 ）