王瓊等

[摘要] 通過(guò)對(duì)含丁咯地爾藥物存在嚴(yán)重的神經(jīng)和心臟毒性而被歐洲藥品局（EMA）建議下架一事，概述鹽酸丁咯地爾的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)，加強(qiáng)醫(yī)院臨床對(duì)藥品不良反應(yīng)的關(guān)注。

[關(guān)鍵詞] 丁咯地爾；臨床應(yīng)用；不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R972[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)] 1673-9701（2012）31-0024-03

鹽酸丁咯地爾（buflomedil hydrochloride）化學(xué)名為4-（1-吡咯烷基）-1-（2，4，6-三甲氧基苯基）-1-丁酮鹽酸鹽，是一種新型血管活性化合物，具有多重藥理作用。臨床上主要用于治療周圍血管疾病和慢性腦血管供血不足引起的癥狀。1976年在法國(guó)進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)后成功上市，商品名Fonzylane（活諾林）。1979年起，鹽酸丁咯地爾開始在歐盟國(guó)家使用，20世紀(jì)90年代初獲準(zhǔn)進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)。2011年11月17日，歐洲藥品局（EMA）宣布：基于含丁咯地爾藥物存在嚴(yán)重的神經(jīng)和心臟毒性，建議其從歐盟商場(chǎng)下架。鑒于我國(guó)未對(duì)其撤市與否做出決定，有必要分析與總結(jié)國(guó)內(nèi)外丁咯地爾的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)情況，以期為臨床安全有效地使用該藥提供參考。

1 臨床應(yīng)用

1.1 腦血管疾病

腦血管疾病是威脅人類健康的一大主要因素。大量的臨床實(shí)踐已經(jīng)證明鹽酸丁咯地爾對(duì)急性腦梗死有較好的療效，尤其對(duì)梗死面積小的病灶更有明顯療效[1]。曹林芝[2]將60位慢性腦供血不足患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組給予丁咯地爾注射液0.2 g，對(duì)照組給予丹參注射液20 mL，均加入生理鹽水250 mL靜滴，1次/d，療程14 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丁咯地爾注射液在改善慢性腦供血不足患者癥狀及腦血流動(dòng)力學(xué)的作用方面優(yōu)于對(duì)照組。血管性癡呆（VD）主要是腦內(nèi)血管病變引起供血不足導(dǎo)致的腦組織缺血缺氧性改變，最終使大腦功能全面衰退到一定程度的綜合征。Cucinotta D等[3]在對(duì)73例輕度血管性癡呆患者的多中心臨床安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，丁咯地爾可以改善血管性癡呆的癥狀。而且使用時(shí)間最長(zhǎng)的患者正是癥狀改善最大的患者。余詠紅[4]觀察丁咯地爾聯(lián)合石衫堿甲用于VD患者的療效，發(fā)現(xiàn)其治療效果優(yōu)于對(duì)照組。并且，魏守蓉等[5]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用丁咯地爾治療VD平均血流速度增加、搏動(dòng)指數(shù)下降，與對(duì)照組比較，有極顯著性或顯著性差異。Levinson B等[6]對(duì)55例老年癡呆癥患者做了一個(gè)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)。相比于安慰劑，丁咯地爾更能改善患者的認(rèn)知功能障礙和心理障礙。此外，鄧向紅等[7]臨床觀察發(fā)現(xiàn)應(yīng)用丁咯地爾治療新生兒缺氧缺血性腦?。℉IE）相較于傳統(tǒng)治療藥物胞二磷膽堿具有顯效快，療程短的優(yōu)點(diǎn)，而且并未發(fā)現(xiàn)近期藥物毒副作用。

1.2 周圍血管疾病

如間歇性跛行、雷諾綜合征、Burge綜合征（血栓閉塞性脈管炎）、血管性痙攣等。Le Quentrec P、Lefebvre ML[8]對(duì)丁咯地爾治療雷諾綜合征6個(gè)月后進(jìn)行了隨訪，發(fā)現(xiàn)丁咯地爾可降低平均每日發(fā)作頻率。

1.3 心血管疾病

Leizorovicz A、Becker F[9]在一個(gè)為期四年、2 078例患者參與的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，口服丁咯地爾3年可使間歇性跛行患者心血管事件的發(fā)生率減少26%。

1.4 糖尿病并發(fā)癥

臨床資料證實(shí)鹽酸丁咯地爾可治療改善糖尿病并發(fā)癥，如糖尿病周圍神經(jīng)病變[10]、糖尿病下肢血管病變[11]、糖尿病腎病[12]、糖尿病視網(wǎng)膜病變[13]。亦有報(bào)道稱丁咯地爾和甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病胃腸神經(jīng)病變顯示兩者有協(xié)同作用，可以考慮作為治療糖尿病胃腸神經(jīng)病變的有效方法[14]。糖尿病勃起功能障礙（ED）是糖尿病常見并發(fā)癥之一，謝俊維等[15]對(duì)65例2型糖尿病合并ED患者在飲食控制和胰島素治療的基礎(chǔ)上，給予丁咯地爾注射液100 mg加入0.9%氯化鈉250 mL中靜脈滴注；腺苷鈷銨500 μg肌注，每日1次，連用3周， 以國(guó)際勃起功能指數(shù)表（HEF-5）讓患者進(jìn)行自我評(píng)分。結(jié)果顯示：治療后患者總評(píng)分和各問(wèn)題的評(píng)分均較治療前顯著升高，同時(shí)未見臟器損傷。證實(shí)兩者聯(lián)用治療糖尿病ED短期內(nèi)具有良好效果。

1.5 精神分裂癥

吳海珊等[16]研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥合并鹽酸丁咯地爾對(duì)以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者認(rèn)知功能的改善具有積極意義，因?yàn)槎】┑貭枖U(kuò)張缺血部位的血管，改善血液循環(huán)，增加了氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，從而使瀕于受損或部分受損的神經(jīng)元得以保存和恢復(fù)，使患者認(rèn)知功能有了一個(gè)較大的改善。

1.6 心肌保護(hù)作用

盧茂松等[17]研究發(fā)現(xiàn)丁咯地爾對(duì)風(fēng)濕性心臟病患者具有心臟保護(hù)作用，丁咯地爾能明顯降低心肌酶的滲出，有效增加心臟指數(shù)和提高心臟射血分?jǐn)?shù)，從而增強(qiáng)心肌收縮力，達(dá)到改善心功能的目的。

1.7 干燥性咽炎

王海廷[18]應(yīng)用超聲霧化丁咯地爾注射液，使藥物直接作用到局部，改善咽部黏膜微循環(huán)，腺體分泌增加，減輕或消除了咽部干燥感等癥狀。

1.8 對(duì)面部神經(jīng)損害的保護(hù)作用

蘇建華等[19]研究發(fā)現(xiàn)鹽酸丁咯地爾因兼有提高微循環(huán)灌注、降低組織耗氧及弱的鈣拮抗作用，可用于Bell麻痹患者，有促進(jìn)面神經(jīng)功能恢復(fù)的作用。

1.9 眩暈

眩暈是神經(jīng)內(nèi)科和耳鼻喉科常見病，病因多為梅尼埃病、椎基底動(dòng)脈供血不足、良性陣發(fā)性位置性眩暈等。吳志燕[20]分別用丁咯地爾和利多卡因治療隨機(jī)分組的梅尼埃氏病患者，發(fā)現(xiàn)丁咯地爾組患者無(wú)論在癥狀緩解時(shí)間還是有效率方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。馬連順等[21]研究報(bào)道稱丁咯地爾治療眩暈癥的療效優(yōu)于倍他司汀。

2不良反應(yīng)

2.1 胃腸反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)是最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)，一般表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹、上腹部隱痛、腹瀉，胃部灼熱感等癥狀，大多較輕微、可耐受。

2.2 過(guò)敏反應(yīng)

多為皮疹，可為全身性紅斑，也可為散在分布的斑丘疹，多數(shù)伴瘙癢，予抗過(guò)敏藥物或者合用糖皮質(zhì)激素多在2～7 d內(nèi)好轉(zhuǎn)。于紅等[22]報(bào)道一患者因椎基底動(dòng)脈供血不足靜脈滴注丁咯地爾，在滴注過(guò)程中患者即出現(xiàn)面部、軀干及四肢皮膚深紅色、燒灼樣紅斑，全身瘙癢，尤以軀干為重。亦有過(guò)敏性休克的報(bào)道：江濤[23]報(bào)道一患者因頸椎病入院治療，有藥物過(guò)敏史，靜脈滴注丁咯地爾時(shí)即出現(xiàn)胸悶、惡心、雙側(cè)手臂發(fā)紅、大汗淋漓等癥狀，考慮為丁咯地爾引起的過(guò)敏性休克。

2.3 四肢灼熱刺痛感

表現(xiàn)為身體四肢或全身潮紅、灼熱感，體溫可伴升高，多數(shù)達(dá)37.5～38.5 ℃，多數(shù)在用藥過(guò)程中發(fā)生，用藥結(jié)束后癥狀可逐漸消失。

2.4 泌尿系統(tǒng)

多為男性患者，鹽酸丁咯地爾注射劑說(shuō)明書中提到不良反應(yīng)有血清肌肝水平升高，尿量增加，也有相關(guān)文章報(bào)道靜脈滴注丁咯地爾出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛、排尿困難[24]。原因可能是丁咯地爾阻斷膀胱、前列腺括約肌的α受體，降低括約肌張力，減少阻力。另外，舒張前列腺血管，致前列腺充血，加重原來(lái)的前列腺肥大。

2.5 椎體外系反應(yīng)

梁秀琳等[25]報(bào)道一患者在靜脈滴注丁咯地爾后1 h內(nèi)，出現(xiàn)斜頸、伸舌、流涎、吞咽困難，停藥并苯巴比妥肌內(nèi)注射，癥狀緩解。王玉春[26]報(bào)道一患者在靜脈滴注鹽酸丁咯地爾時(shí)出現(xiàn)頭部不自主晃動(dòng)。

2.6 神經(jīng)系統(tǒng)

可表現(xiàn)頭痛、頭昏、頭脹、失眠、嗜睡、精神萎靡等癥狀。過(guò)量使用或腎功能不全者使用丁咯地爾會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)：如痙攣、癲癇發(fā)作、肌陣攣等，甚至有自殺傾向。危及生命的中毒，需要通氣支持，有報(bào)道[27]指出攝入丁咯地爾3.05 g，就可使周圍血管擴(kuò)張；在劑量為50 mg/kg體重就可產(chǎn)生癲癇。而且丁咯地爾中毒易與其他藥物中毒混淆，特別是三環(huán)抗抑郁藥。

2.7 心血管系統(tǒng)

Legras A等[28]報(bào)道5例因過(guò)量服用丁咯地爾導(dǎo)致心臟毒性事件，3例已知攝入量為3～10.8 g。心電圖顯示房室和室內(nèi)傳導(dǎo)異常，心臟驟停可用腎上腺素解除。患者接受機(jī)械通氣、洗胃、口服活性炭，與氯硝西泮或丙戊酸鈉治療痙攣或肌急跳后，臨床結(jié)果良好。過(guò)量使用或腎功能不全者使用丁咯地爾會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)：心動(dòng)過(guò)速、低血壓、心律不齊，并且可能迅速發(fā)展成昏迷甚至血液循環(huán)停止。其原因可能是丁咯地爾阻斷α受體，直接舒張血管平滑肌，外周血管阻力降低，血壓下降，反射性興奮心臟并且可阻斷交感神經(jīng)末梢突觸前膜α2受體，促進(jìn)去甲腎上腺素釋放，導(dǎo)致心臟收縮力增強(qiáng)，心率加快，心排血量增加，有時(shí)可導(dǎo)致心律失常，血壓升高，加重心絞痛。

2.8 少見不良反應(yīng)

亦可出現(xiàn)月經(jīng)量改變、鼻出血、銀屑病，但少見。楚修林[29]報(bào)道在應(yīng)用鹽酸丁咯地爾治療腦梗死患者后出現(xiàn)再發(fā)性腦梗死。

丁咯地爾雖然具有確切療效，但其治療指數(shù)窄，建議臨床醫(yī)生嚴(yán)格按照適應(yīng)證謹(jǐn)慎使用該藥，加強(qiáng)對(duì)其不良反應(yīng)的報(bào)告。單純的臨床試驗(yàn)無(wú)法概括藥物的某些少有的但嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此，新藥上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)就成了檢驗(yàn)藥物安全性的有力手段。臨床醫(yī)生和藥師有責(zé)任和義務(wù)報(bào)告藥物不良反應(yīng)，為廣大病患者安全用藥提供保障。

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（收稿日期： 2012-05-09）