張海飛 ，郭敏芳 ，尉杰忠 ，李艷花 ，肖保國 ，馬存根 *

（1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科，山西太原030001；2.山西大同大學(xué)腦科學(xué)研究所，山西大同037009；3.復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)研究所，上海200025）

小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）固有巨噬細胞和免疫監(jiān)視細胞并在免疫炎癥反應(yīng)中起著重要作用，構(gòu)成CNS的第一道防線。正常成年人腦中，小膠質(zhì)細胞處于相對靜息狀態(tài)，表現(xiàn)為高分化的分支樣；炎癥刺激時，小膠質(zhì)細胞首先啟動，遷移到損傷部位，轉(zhuǎn)化為激活狀態(tài)，表現(xiàn)為阿米巴樣，攻擊入侵的致病源，吞噬死亡的細胞，并釋放生長因子促進組織恢復(fù)。

單核巨噬細胞系細胞的功能狀態(tài)隨著微環(huán)境改變而改變并具有極大的異質(zhì)性,為了研究方便，巨噬細胞通常根據(jù)功能狀態(tài)不同區(qū)分為M1型和M2型[1-2]。M1型即為經(jīng)典激活型,一般表達高氧化應(yīng)激產(chǎn)物和促炎性因子,它們引起組織的炎性損傷;M2型即為選擇性激活型,具有抑制免疫炎癥反應(yīng)和促進組織修復(fù)的作用[3]。小膠質(zhì)細胞作為單核巨噬細胞系的細胞,同樣也具有明顯的異質(zhì)性。但關(guān)于小膠質(zhì)細胞亞型的研究報道較少,近年來對體外培養(yǎng)的小膠質(zhì)細胞株MMGT12和來源于PS1×APP小鼠阿爾茨海默氏病(Alzheimer's Disease,AD)模型的海馬小膠質(zhì)細胞研究提示:小膠質(zhì)細胞也可分化為M1型和M2型[4-5]。本文僅就小膠質(zhì)細胞在不同炎性環(huán)境下的細胞亞型和功能演變作一綜述。

1 小膠質(zhì)細胞的兩面性

大量研究報告提示,小膠質(zhì)細胞在AD、帕金森氏病(Parkinson's,PD)和多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)的發(fā)病過程中均表現(xiàn)了作用的兩面性。比如,小膠質(zhì)細胞在MS的炎性脫髓鞘過程中既是髓鞘的攻擊者和致病因素,又可能作為損傷組織的清道夫或修復(fù)者[6]。 在AD發(fā)病機制中,小膠質(zhì)細胞的作用既重要又復(fù)雜[7],一方面激活的小膠質(zhì)細胞可形成活性氧中間代謝產(chǎn)物、一氧化氮、促炎因子等細胞毒性物質(zhì);同時,它還能分泌炎癥因子和釋放神經(jīng)毒素,并能激活經(jīng)典和旁路補體途徑,導(dǎo)致神經(jīng)細胞損傷、破壞和死亡。另一方面它可以吞噬Aβ淀粉樣蛋白 (amyloid β-protein,Aβ),實驗中將正常小鼠的小膠質(zhì)細胞移植到經(jīng)Aβ注射的模型小鼠的海馬中,可以觀察到模型小鼠腦內(nèi)Aβ的沉積明顯減少,說明植入的小膠質(zhì)細胞能夠吞噬模型小鼠腦內(nèi)的Aβ而明顯地改善小鼠的記憶能力。這種作用的兩面性,不由地使研究者們設(shè)想,是否存在兩種不同亞群和功能的小膠質(zhì)細胞?

從大量的研究結(jié)果來看,慢性激活狀態(tài)的小膠質(zhì)細胞可產(chǎn)生的各種細胞因子,在AD發(fā)病的不同環(huán)節(jié)中可能起到放大炎癥過程以及增強細胞毒性作用。相反,部分抑制性細胞因子可能參與抑制小膠質(zhì)細胞而導(dǎo)致炎癥的局限化,但這種保護性作用有限,因而最終的結(jié)果表現(xiàn)為通過慢性局部炎癥導(dǎo)致選擇性腦區(qū)膽堿能神經(jīng)元的變性、死亡。

2 小膠質(zhì)細胞表型的演變

小膠質(zhì)細胞被認為是一種可塑性很高的細胞,它可以表現(xiàn)出多種細胞形態(tài)和不同的細胞表面標識,其功能也是多方面的,即存在M1型和M2型。M1型小膠質(zhì)細胞主要表達iNOS、IL-16、IL-23、TLR2、TLR4、CXCL-9、CXCL-10等,而 M2型主要表達 IL-10、TGF-β、CXCR1、CXCR2等[4]。

在小鼠脊髓損傷模型的研究中,發(fā)現(xiàn)同時存在M1型和M2型小膠質(zhì)細胞,但在軸突損傷后再生的功能實驗中發(fā)現(xiàn),這種M2型的抗炎作用和神經(jīng)保護反應(yīng)很快被M1型神經(jīng)毒性反應(yīng)所取代[8]。在PS1×APP小鼠AD模型中,也可見到類似的由M2型到M1型的轉(zhuǎn)變,并呈現(xiàn)年齡依賴性[5]。這種現(xiàn)象可能是神經(jīng)退行性病變中普遍存在的現(xiàn)象。還有研究顯示,IFN-γ可以通過轉(zhuǎn)錄因子PU.1誘導(dǎo)M1型小膠質(zhì)細胞的標志物CXCL-9、CXCL-10的表達[9]。LPS或Aβ(1-42)刺激可以引起小膠質(zhì)細胞激活,而NADPH氧化酶抑制劑通過逆轉(zhuǎn)小膠質(zhì)細胞的亞型即使M1型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型而發(fā)揮抗炎和神經(jīng)保護作用[10]。并且低濃度的IFN可以誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞表達神經(jīng)元標識GABA和GAD-67,而低濃度的IL-4則可誘導(dǎo)表達樹突狀細胞(Dendritic cells,DCs)的標識CD11c[11]。一些特異抗原如PD中α-synuclein的過度表達也可以激活小膠質(zhì)細胞的表型和炎性因子分泌[12]。所以,能誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞促炎的M1型向抗炎的M2型轉(zhuǎn)變的化合物,理所當然地有望成為緩解CNS炎癥、促進神經(jīng)恢復(fù)的潛在治療藥物靶點。

3 小膠質(zhì)細胞在疾病過程中的作用

在損傷發(fā)生的早期,激活的小膠質(zhì)細胞抗炎和神經(jīng)保護反應(yīng)是機體保護性機制之一[13]，但小膠質(zhì)細胞持續(xù)活化會導(dǎo)致CNS炎癥持續(xù)存在?；罨男∧z質(zhì)細胞與MS、AD等多種神經(jīng)退行性病變密切相關(guān)[14]。在MS免疫病理過程中,小膠質(zhì)細胞的作用至關(guān)重要。外周激活的T細胞遷移進入腦內(nèi),釋放炎性因子激活小膠質(zhì)細胞表達MHC II類分子,成為抗原遞呈細胞。在特異性髓鞘抗原的作用下,使T細胞進一步激活增生,形成免疫炎性放大,導(dǎo)致中樞神經(jīng)髓鞘損害和部分神經(jīng)元變性[15]。

在AD的病理過程中,Aβ可能通過激活小膠質(zhì)細胞而引起急性炎癥反應(yīng),并通過持續(xù)的激活而使急性炎癥轉(zhuǎn)變?yōu)槁匝装Y。研究已經(jīng)證實,這種炎癥反應(yīng)是引起神經(jīng)元丟失的主要原因。隨著炎癥的持續(xù),過量的Aβ聚集以及纖維化,會刺激小膠質(zhì)細胞的抗原遞呈、補體激活和炎性分子釋放,從而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

4 小膠質(zhì)細胞治療靶點

基于小膠質(zhì)細胞很強的功能可塑性以及它在AD、PD和MS中可能轉(zhuǎn)化成為具有神經(jīng)保護作用的細胞亞群,近年來諸多研究將小膠質(zhì)細胞作為治療這些疾病新的藥物靶點。研究發(fā)現(xiàn),通過向腦內(nèi)移植一種可以吞噬有害蛋白質(zhì)和無用物質(zhì)的小膠質(zhì)細胞,可以大大減少導(dǎo)致AD發(fā)病的Aβ蛋白[16],結(jié)果提示小膠質(zhì)細胞可能通過特異性和非特異性兩條途徑吞噬和清除Aβ,從而對AD起到治療作用。這些結(jié)果為治療AD提供了新思路。因此,許多臨床治療藥物將靶點聚焦于小膠質(zhì)細胞,希望能夠加強和維護小膠質(zhì)細胞的正面效應(yīng) (bright side),抑制和消除小膠質(zhì)細胞的負面效應(yīng)(dark side)[17],無疑將對治療神經(jīng)系統(tǒng)難治性疾病起到極大的推動作用。

基于小膠質(zhì)細胞的可塑性,我們設(shè)想應(yīng)該有某些物質(zhì)也可以改變或修飾小膠質(zhì)細胞的表型和功能。既然小膠質(zhì)細胞可以從正常情況下的相對靜止狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檠仔詶l件下的激活狀態(tài),既然小膠質(zhì)細胞在免疫炎性環(huán)境下具有功能的二重性,我們不妨設(shè)想小膠質(zhì)細胞的表型可以被修飾或轉(zhuǎn)化,并試圖尋找修飾和轉(zhuǎn)變小膠質(zhì)細胞表型和功能的生物細胞和分子。

因此,我們需要進一步了解小膠質(zhì)細胞雙刃性的細胞分子基礎(chǔ),豐富對小膠質(zhì)細胞生物學(xué)特性和小膠質(zhì)細胞內(nèi)各種功能不同的細胞亞群的認識及深入研究,誘導(dǎo)或修飾它們朝神經(jīng)元保護方向轉(zhuǎn)變的因素，以便提供疾病治療的新思路,設(shè)計更合理的治療靶點。

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