解放軍后勤學(xué)院（100858）任震

北京市藥品監(jiān)督管理局海淀分局（100097）毛正銀

人體是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，如何在一個(gè)網(wǎng)絡(luò)中去認(rèn)識(shí)一個(gè)局部的問題，還原法的哲學(xué)思想盡顯弊端。由此，系統(tǒng)論的對(duì)醫(yī)學(xué)研究的指導(dǎo)作用才逐步為廣大科學(xué)工作者認(rèn)同。在現(xiàn)代基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中具有重要的方法論的意義。在醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展史上，還原法和系統(tǒng)法是主流的兩種哲學(xué)方法。還原方法從廣義上來講，是一種要求從簡單的基本原理中最終推導(dǎo)出復(fù)雜現(xiàn)象的方法；從狹義上來講，是指運(yùn)用物理的、化學(xué)的研究方法進(jìn)一步探討生命活動(dòng)和疾病的內(nèi)在過程[1]。

隨著科學(xué)技術(shù)和研究手段、實(shí)驗(yàn)工具的進(jìn)步，還原法的應(yīng)用能力也越來越廣泛，在當(dāng)代科學(xué)研究的歷史上發(fā)揮了巨大的作用。特別是隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人類已經(jīng)能夠從基因水平解讀生命的本質(zhì)和現(xiàn)象，人們對(duì)生命的認(rèn)識(shí)逐步向微觀的方向深入。闡述其關(guān)系與變化，并從它們的相互聯(lián)系和相互作用中來揭示研究對(duì)象的本質(zhì)和規(guī)律。

咪唑啉受體(imidazoline receptor, IR)是上個(gè)世紀(jì)八十年代，從偶然的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象中發(fā)現(xiàn)的具有咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)而無α2-腎上腺素能結(jié)合能力的物質(zhì)，仍然具有中樞結(jié)合與抗高血壓作用的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的。隨后科學(xué)家們運(yùn)用了各種實(shí)驗(yàn)手段，試圖闡明受體的結(jié)構(gòu)、分布、功能以及作用機(jī)制。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種受體的亞族，并在機(jī)體的大部分器官和組織中發(fā)現(xiàn)了受體的分布，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)該受體具有廣泛的生理作用。然而，直到目前，該受體是個(gè)單純的受體還是某種受體的某種亞型還沒有明確的定論。而對(duì)其機(jī)制例如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程，甚至無從下手?？茖W(xué)家們陷入了困境。本文試圖從系統(tǒng)論的角度，闡述運(yùn)用還原法研究一種新的受體所遇到的困難，探討系統(tǒng)法在該受體研究中的意義和可行性。筆者于1998年畢業(yè)工作后，有對(duì)咪唑啉受體中樞抗血壓機(jī)制方面的關(guān)注，因此，擬從其中樞抗血壓機(jī)制的角度闡明系統(tǒng)法研究的意義。

1 咪唑啉受體的發(fā)現(xiàn)，還原法的貢獻(xiàn)與缺陷

隨著科學(xué)技術(shù)和研究手段、實(shí)驗(yàn)工具的進(jìn)步，人類在不斷發(fā)現(xiàn)新的物質(zhì)。上世紀(jì)80年代初，Bousquet等(1981)人發(fā)現(xiàn)可樂定(clonidine)的降壓中樞在延髓腹側(cè)網(wǎng)狀核(nucleus retieularis lateralls，NRL)[2]。他們將可樂定、α-甲基去甲腎上腺素(α-methylnorepinephrine, α-MNE，主要作用于α2受體)、色拉唑啉 (Cirazoline)和ST587(α1受體激動(dòng)劑) 注入貓NRL，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除α-MNE外，可樂定、色拉唑啉和ST587均可引起貓BP和心率（heart rate，HR）的改變(Bousquetet al.1984)。從化學(xué)結(jié)構(gòu)看α-MNE屬于兒茶酚胺類，而后三者屬于咪唑啉類，它們都有一個(gè)咪唑啉環(huán)。因此，他們推測后三種咪唑啉化合物很可能是作用于一種對(duì)兒茶酚胺不敏感而對(duì)咪唑啉敏感的受體起降壓作用的。

在人腦NRL膜制備中，去甲腎上腺素或α-MNE不能置換用氚標(biāo)記的可樂定，而色拉唑啉、ST587和未標(biāo)記的可樂定則可以100%地置換3H可樂定(Buccafuscoet al.1995)。這些結(jié)合位點(diǎn)表現(xiàn)出對(duì)咪唑啉化合物有極高親和力而對(duì)兒茶酚胺只有微弱親和力的特征。最初，研究者們將這些位點(diǎn)稱為非腎上腺素受體的咪唑啉結(jié)合位點(diǎn)(noneadrenoceptor imidazoline blinding sites，NAIBS)，后來的大量研究證實(shí)NAIBS就是IR。不同種系、不同組織基于3H可樂定和3H咪唑克生（idazoxan，Ida）的結(jié)合實(shí)驗(yàn)將IR分為兩大類：對(duì)可樂定及Ida均敏感的I1受體（I1R）和僅對(duì)Ida敏感的I2受體（I2R）(Miralleset al.1993)。依靠對(duì)阿米洛利(amiloride)親和力不同，又將I2受體分為兩個(gè)亞型。其中I2aR對(duì)阿米洛利親和力高(Ki≤1μmol/L)，而I2bR對(duì)其親和力低(Ki＞lμmol/L)(Olmoset al.1996)。從上世紀(jì)80年代到現(xiàn)在，從最初運(yùn)用配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)觀察到不同于傳統(tǒng)的降壓效應(yīng)，到現(xiàn)在科學(xué)家們運(yùn)用抗體結(jié)合實(shí)驗(yàn)探索咪唑啉受體的結(jié)構(gòu)，咪唑啉受體的概念在逐步的明確，最初的推論已經(jīng)成為公認(rèn)。近年來有研究表明胰腺β細(xì)胞、交感神經(jīng)突觸前、以及多種離子通道,均存在另一種新的咪唑啉結(jié)合位點(diǎn)，其受體動(dòng)力學(xué)及其功能與已知I1R、I2R均不同，可能是一種新的受體（或結(jié)合位點(diǎn)）亞型（有學(xué)者將其稱為I3R）[3]。

咪唑啉受體的分布十分廣泛。大量研究表明，人中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在I1R及I2R。20世紀(jì)90年代初Dontenwill等人先后用3H可樂定，3HIda，3HBFI在人腦的頭端延髓腹外側(cè)區(qū)（rostral ventrolateral medulla, RVLM）標(biāo)記出I1R，發(fā)現(xiàn)其具有降低前交感神經(jīng)元活性的效應(yīng)。進(jìn)一步研究表明，人腦蒼白球、紋狀體、海馬區(qū)齒狀回、杏仁核、黑質(zhì)等區(qū)域存在高密度的I1R；大腦皮層、腦干等區(qū)域分布著中等密度的I1R；而小腦、脊髓以及腦垂體中僅存在低密度的I1R，且其分布規(guī)律與α2-腎上腺素能受體（α2-adrenoceptor，α2R）分布相關(guān)[4]。人腎臟中存在I1R及I2R。動(dòng)物研究表明，激動(dòng)近端小管上的I1R，可產(chǎn)生利鈉、排尿作用，從而減少鈉水潴留，產(chǎn)生降壓作用[5]。

20世紀(jì)90年代初，Piletz等人即發(fā)現(xiàn)人血小板上存在I1R，后續(xù)的大量研究不但驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，而且進(jìn)一步揭示人血小板上亦存在I2R，但功能不詳。心血管系統(tǒng)中，主要存在I2R，但是I1R及非I1R非I2R(指目前尚未明確的咪唑啉類受體)存在甚少，在人心耳細(xì)胞膜僅識(shí)別出I2R，功能不祥。在消化系統(tǒng)中，胰腺組織I2R表達(dá)非常豐富，但是I1R卻很少或缺如。功能性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，部分I2配體可刺激胰島素分泌，而經(jīng)典I2配體Ida卻不能刺激胰島素分泌或競爭性地抑制其他咪唑啉類化合物的促分泌作用。因此，一般認(rèn)為咪唑啉類化合物引起的促胰島素分泌作用不是通過I2R實(shí)現(xiàn)的，同時(shí)也沒有證據(jù)表明I1R參與其中。故有學(xué)者認(rèn)為咪唑啉類化合物的這種促胰島素分泌作用是通過一種新的IR-I3R介導(dǎo)的。但是長期以來一直是個(gè)疑問，而且其促進(jìn)胰島素分泌的具體機(jī)制還不很明確。

自20世紀(jì)以來，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究逐步走入微觀的研究，人們對(duì)研究新物質(zhì)的手段越來越豐富。對(duì)于新發(fā)現(xiàn)的受體而言，科學(xué)家們熱衷于找到它的結(jié)構(gòu)，在基因組中的位置序列、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制以及其作用的機(jī)制。但是對(duì)于咪唑啉受體而言，科學(xué)家卻遇到了很大的困難。首先，最初的發(fā)現(xiàn)是以配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)來獲得一種能結(jié)合不同結(jié)構(gòu)配體的受體，其后的研究也都是模仿了相似的實(shí)驗(yàn)手段，雖然能夠顯示對(duì)于不同配體結(jié)合能力的差異，但是不能從結(jié)構(gòu)上來確定一種新的物質(zhì)。其次，咪唑啉受體的分布十分廣泛，但是定位卻十分困難。

人們盼望著能夠運(yùn)用膜片鉗一類的方法從細(xì)胞膜上直接獲取該受體，但現(xiàn)在看來還為期甚遠(yuǎn)。再次，咪唑啉受體功能十分廣泛，各系統(tǒng)的功能無法統(tǒng)一。各國學(xué)者在研究的時(shí)候也是各自為政，十分混亂。最后，現(xiàn)在還沒有一種更好的方法，能夠把這種受體純化，更甚于找到它的基因序列。直到目前，仍然在爭論咪唑啉受體是否是一個(gè)確實(shí)存在的受體或是某個(gè)現(xiàn)在已知受體的咪唑啉結(jié)合位點(diǎn)。因此，雖然咪唑啉受體的發(fā)現(xiàn)已有近30年，但其研究卻一直進(jìn)展緩慢。咪唑啉受體的發(fā)現(xiàn)，是還原法哲學(xué)思想的典型體現(xiàn)，人們應(yīng)用各種物理和化學(xué)方法，試圖去闡明它的結(jié)構(gòu)、功能，但都難以在復(fù)雜的人體網(wǎng)絡(luò)中去獨(dú)立一種成分來進(jìn)行研究。因?yàn)榧夹g(shù)手段永遠(yuǎn)跟不上人類認(rèn)識(shí)的需求。同時(shí)，如何在人體復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系中去認(rèn)識(shí)咪唑啉這樣一個(gè)新的事物，呼喚著新的實(shí)驗(yàn)手段，更呼喚著一種新的哲學(xué)方法。

2 咪唑啉受體的機(jī)制研究，呼喚系統(tǒng)論的方法

咪唑啉受體的作用機(jī)制，目前幾種僅限于對(duì)于中樞抗高血壓的認(rèn)識(shí)。先前認(rèn)為其對(duì)α2R的作用目前已基本被推翻，現(xiàn)認(rèn)為是直接對(duì)IR的作用。但是，這種受體是促離子型或者促代謝型尚無一個(gè)概念。但是如果從系統(tǒng)論的角度考慮，我們可以從咪唑啉受體與其他受體的功能相關(guān)性來進(jìn)行一番研究。

2.1 人們發(fā)現(xiàn)咪唑啉受體與α2R受體在機(jī)體的分布上存在著及其密切的聯(lián)系，特別是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，兩者的分布基本一致。更為巧合的是，兩者在功能上存在著很多交叉[6]。比如可樂定的中樞抗高血壓作用，既可以作用于α2R受體也可以作用于IR受體。因此，如果從咪唑啉受體與α2R的相關(guān)性來進(jìn)行研究，這可能會(huì)開辟一條新的途徑。隨著研究的進(jìn)展，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)咪唑啉的中樞抗高血壓作用與NMDA受體的功能存在密切的關(guān)系。咪唑啉的中樞抗高血壓作用主要是抑制RVLM的前交感神經(jīng)元活動(dòng)，這種抑制作用與NMDA受體功能明確相關(guān)。我校王偉忠副教授通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，預(yù)處理NMDA受體拮抗可以明顯減弱可樂定的降壓效應(yīng)，而預(yù)處理IR興奮可以明顯減弱谷氨酸引起的NMDA受體的興奮效應(yīng)[7]。這說明兩種受體之間存在功能上的相關(guān)性。但是如果從整體性原則考慮，無論IR和α2R還是IR和NMDAR，兩者都是針對(duì)血壓調(diào)節(jié)的，因此它們作用的最終通路都是相同的，只是在這個(gè)通路的中間某個(gè)點(diǎn)上有個(gè)交叉。我們可以暫時(shí)放下追索咪唑啉受體的結(jié)構(gòu)，但是我們可以從咪唑啉受體的研究中獲得一些對(duì)于血壓調(diào)節(jié)機(jī)制的啟迪。比如RVLM的前交感神經(jīng)元的緊張性維持著交感神經(jīng)系統(tǒng)的緊張性，那么又是什么機(jī)制引起前交感神經(jīng)元的緊張呢？隨著咪唑啉受體的認(rèn)識(shí)，人們發(fā)現(xiàn)前交感神經(jīng)元處于動(dòng)態(tài)的整體的系統(tǒng)調(diào)控中，不是某一條神經(jīng)通路可以完全解釋其放電機(jī)制的。這說明咪唑啉受體的作用環(huán)境本身是個(gè)極其復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)環(huán)境，單獨(dú)研究咪唑啉受體的機(jī)制顯得并無意義。

2.2 從各個(gè)器官的角度考慮，咪唑啉受體作用十分廣泛，而很多作用到目前為止還沒有弄清。比如對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有降壓的效應(yīng)；對(duì)消化系統(tǒng)具有促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)；對(duì)泌尿系統(tǒng)具有利尿排鈉的作用。雖然在很多系統(tǒng)咪唑啉受體的作用還沒有能夠闡明，但是從已知的知識(shí)中，人們不難發(fā)現(xiàn)，咪唑啉受體的作用似乎總是與交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用是背道而馳的。這似乎提示，咪唑啉受體或是和交感神經(jīng)是并行獨(dú)立而又相互拮抗的兩個(gè)系統(tǒng)，或是咪唑啉受體和交感神經(jīng)系統(tǒng)存在結(jié)構(gòu)和解剖上的相關(guān)性。我們必須從聯(lián)系的角度去考慮兩者之間的這種關(guān)系，動(dòng)態(tài)地分析在各個(gè)系統(tǒng)和組織中兩者在功能上的聯(lián)系與區(qū)別。并且可以利用外周組織，借鑒已知的腎上腺素能受體的知識(shí)去進(jìn)一步了解咪唑啉受體。

2.3 從動(dòng)態(tài)和最優(yōu)化的角度看咪唑啉受體的問題。機(jī)體有多種調(diào)節(jié)系統(tǒng)，咪唑啉受體可能也是一大剛剛發(fā)現(xiàn)的系統(tǒng)。從各個(gè)方面來看，機(jī)體為了維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，在一個(gè)環(huán)境因素改變后，必然會(huì)動(dòng)用多個(gè)調(diào)節(jié)系統(tǒng)。如何使得各個(gè)系統(tǒng)充分發(fā)揮作用而又能夠互相協(xié)調(diào)，互相配合，不至于發(fā)生代償過度而引起繼發(fā)的病理變化，機(jī)體需要一個(gè)在各個(gè)系統(tǒng)之間發(fā)揮協(xié)調(diào)功能的系統(tǒng)，從而使得整個(gè)系統(tǒng)達(dá)到最優(yōu)化配置。

咪唑啉受體有可能就發(fā)揮了這樣一個(gè)作用。已經(jīng)有實(shí)驗(yàn)和臨床證明，在由于心臟射血不足引起的慢性心力衰竭病人中，早期由于交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮，機(jī)體可以產(chǎn)生代償以穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的變化，滿足全身各個(gè)器官的代謝，但是交感持續(xù)興奮也帶來了繼發(fā)性的病理變化，例如心肌肥厚缺血重構(gòu)、壓力反射敏感性降低、腎上腺素能受體下調(diào)、血管緊張素水平升高、胰島素抵抗等。而已有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在自發(fā)性高血壓大鼠，壓力反射敏感性下降，對(duì)其進(jìn)行咪唑啉類藥物治療可以提高壓力反射敏感性，緩解腎上腺素能受體下調(diào)，從而能夠抑制交感神經(jīng)興奮引起的繼發(fā)性的反應(yīng)[8]。

3 咪唑啉受體的醫(yī)學(xué)運(yùn)用，從單一向整體的跨越

雖然咪唑啉受體的作用機(jī)制還沒有完全闡明，但是其臨床應(yīng)用已經(jīng)十分廣泛。目前，主要還是以可樂定為代表的一些混合制劑，例如各類降壓藥物。但是咪唑啉受體分布廣泛，目前各個(gè)系統(tǒng)中的作用還沒有完全明確，因此雖然目前對(duì)其應(yīng)用還僅局限于降壓治療，但是對(duì)其應(yīng)用的前景卻可充滿期待。

3.1 隨著人們逐漸發(fā)現(xiàn)咪唑啉受體在各個(gè)系統(tǒng)中的作用，可以把治療面拓寬，例如已經(jīng)發(fā)現(xiàn)咪唑啉受體具有促進(jìn)胰腺胰島素分泌的功能，未來有可能開發(fā)出一種新的治療胰島素抵抗性糖尿病的新型藥物；又比如咪唑啉受體在中樞分布廣泛且與精神性和神經(jīng)性疾病，如抑郁、精神性厭食癥以及帕金森病等密切相關(guān)，未來可以開發(fā)一類特異性的治療精神疾病的藥物。對(duì)于其他系統(tǒng)的應(yīng)用，根據(jù)受體的功能可以做不同的開發(fā)。

3.2 目前的醫(yī)學(xué)治療往往都是針對(duì)性的治療，對(duì)于一個(gè)治病因子引起的疾病，往往是對(duì)其不同的發(fā)病系統(tǒng)采用不同的藥物。而藥物的副作用往往又引起其他系統(tǒng)的損傷。而咪唑啉受體分布廣泛，其作用溫和，是否在將來的某一天，能夠開發(fā)出一種系統(tǒng)性調(diào)節(jié)機(jī)體病理狀態(tài)的治療方法以彌補(bǔ)現(xiàn)在治療的不足，例如對(duì)于心力衰竭的病人，往往具有多系統(tǒng)的并發(fā)癥，例如高血脂、糖尿病，如果可以對(duì)其進(jìn)行全身的治療而不是各個(gè)系統(tǒng)的治療，效果肯定將優(yōu)于局部性治療。有可能在未來的某一天，人們可以運(yùn)用咪唑啉類藥物，發(fā)揮其溫和的調(diào)節(jié)效應(yīng)，來對(duì)高血壓的病人進(jìn)行全身性、系統(tǒng)性的輔助治療。

4 結(jié)語

科學(xué)的進(jìn)步需要適應(yīng)時(shí)代要求的正確的哲學(xué)思想的指導(dǎo)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的誕生和其發(fā)展，是人們運(yùn)用還原法的思想，積累的豐富的醫(yī)學(xué)知識(shí)，使近代人類醫(yī)學(xué)史顯得光輝奪目。

但是到了21世紀(jì)，知識(shí)呈爆炸性增長，人們的認(rèn)識(shí)越來越多，隨之而來的是人們的疑問也成正比例的增加。機(jī)體是一個(gè)紛繁復(fù)雜的世界，人們正確認(rèn)識(shí)人的生命體，已經(jīng)是一個(gè)全新的課題。由于技術(shù)手段永遠(yuǎn)跟不上人們認(rèn)識(shí)的遠(yuǎn)見目光，新的世紀(jì)需要新的醫(yī)學(xué)哲學(xué)來指導(dǎo)我們的科研實(shí)踐。系統(tǒng)論作為21世紀(jì)指導(dǎo)科學(xué)工作者的一種新的醫(yī)學(xué)哲學(xué)理論，將滲入到醫(yī)學(xué)科研工作的各個(gè)角度發(fā)揮新的指導(dǎo)意義，最終將開創(chuàng)一個(gè)醫(yī)學(xué)科學(xué)工作的新的紀(jì)元。