張文靜，黃啟來，華子春

·綜述·

高良姜素的生物學(xué)活性研究進(jìn)展

張文靜，黃啟來，華子春

高良姜素為 3,5,7-三羥基黃酮，是從姜科山姜屬（Alpinina）植物高良姜（Alpinia officinarumHance）的干燥根莖部分分離得到的黃酮類化合物，此外在蜂膠中也有很高的含量[1]。天然植物高良姜作為中藥，收載于歷版《中國藥典》，其味辛、性熱，能溫胃散寒、理氣止痛，常用于脘腹冷痛、胃寒嘔吐、噯氣吞酸、改善微循環(huán)等[2]。蜂膠因其主要化學(xué)成分為黃酮類，也具有抗炎、抗過敏、抗致癌、抗病毒和抗細(xì)胞增殖等作用[3]。在高良姜根部的乙醇提取物中，采用優(yōu)化手段可以使高良姜素的純度達(dá)到 89.39％[4]。高良姜素具有廣泛的生物學(xué)活性，如抗氧化和清除自由基[5]、抗突變、抗致畸[6-7]以及抑制肝微粒體細(xì)胞色素 P450 酶系[8]。新近研究發(fā)現(xiàn)高良姜素對多種腫瘤細(xì)胞株有細(xì)胞毒作用[9]。本文將對高良姜素的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物學(xué)活性作一綜述。

1　高良姜素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

黃酮是一類多酚化合物，在分子結(jié)構(gòu)上都以黃酮為母體，都具有 C6-C3-C6碳架的基本結(jié)構(gòu)特征。依據(jù)中央 3 個碳的氧化程度、是否成環(huán)及 B 環(huán)的連接位點(diǎn)，可進(jìn)一步分為黃酮、黃酮醇、二氫黃酮、二氫黃酮醇、異黃酮等[10]。高良姜素結(jié)構(gòu)上為 3,5,7-三羥基黃酮（圖 1A）。羥基是黃酮分子最基本的取代基團(tuán)，對黃酮的親水性、還原性及分子極性等物理特性影響較大。高良姜素與槲皮素、山柰酚、桑黃素和楊梅黃酮相比，母核上 OH 取代個數(shù)為 3 個，而后者分別為 5、4、5、6個，較少的羥基個數(shù)決定了高良姜素具有較強(qiáng)的脂溶性[11]（圖 1B）。

圖1　高良姜素及結(jié)構(gòu)相似黃酮類化合物的結(jié)構(gòu)式

2　高良姜素的生物學(xué)活性研究

2.1化學(xué)預(yù)防活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

細(xì)胞色素 P450 是一組結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族基因編碼的含鐵血紅素的同工酶。它廣泛參與對多種外源性致癌物和藥物的代謝。芳烴類致癌物首先是在肝微粒體中的細(xì)胞色素 P450 酶的催化下活化為中間產(chǎn)物或終代謝物[12-13]。以CYP1As 為例，CYP1As 能激活大部分的致癌物前體[如：苯并芘（benzo[α]pyrene，B[a]P）、二甲基苯并蒽（7, 12-dimethylbenz[α]anthracene，DMBA）]，從而使它們轉(zhuǎn)化為具有親電性的、能夠攻擊 DNA 或脂類的終致癌物，誘發(fā)基因突變。

高良姜素能競爭性結(jié)合到 CYP1A1 和 CYP1A2 活性部位，又可以直接結(jié)合于未參與底物結(jié)合的位點(diǎn)。該結(jié)合反應(yīng)抑制了 CYP1As 的活性，抑制致癌前體化合物的活化[14]。高良姜素通過非競爭的方式結(jié)合 CYP1A1，抑制酶對底物 DMBA 的分解代謝，抑制 DMBA-DNA 加合物的形成，減弱 DMBA 引起的細(xì)胞毒性。在 B[a]P 誘導(dǎo)小鼠骨髓多核紅細(xì)胞微核反應(yīng)中，高良姜素發(fā)揮相似的作用抑制畸變的發(fā)生。在結(jié)構(gòu)上 3、5 位羥基的進(jìn)一步取代增加了高良姜素對 CYP1A2 的選擇性，其結(jié)合、抑制能力優(yōu)于CYP1A1 5 倍[15]。CYP1A2 能通過甲氧試鹵靈-O-脫甲基反應(yīng)活化致癌物前體氨基芴與亞硝基脲，在 10 種黃酮類化合物中，高良姜素抑制該酶的活性最強(qiáng)[16]。此外，高良姜素在轉(zhuǎn)錄水平上對 CYP1A1 mRNA 的表達(dá)也有影響。二甲基苯并蒽、TCDD（2,3,5,7-tetrachlorodibenzo-p-dioxin）和β-萘黃酮都是芳烴受體較強(qiáng)的激活劑，高良姜素通過與芳烴受體的結(jié)合，競爭性抑制這些底物與其作用，抑制 CYP1A1 mRNA 的轉(zhuǎn)錄。在 DMBA 及 TCDD 對 CYP1A1 的誘導(dǎo)中，高良姜素抑制了兩者誘導(dǎo)的 CYP1A1 mRNA 的變化。A 環(huán)和 C 環(huán)的吡喃結(jié)構(gòu)和 B 環(huán)是高良姜素適應(yīng)芳香烴受體的疏水結(jié)合位點(diǎn)的基礎(chǔ)。而 5、7 位羥基會顯著減弱高良姜素對芳烴受體誘導(dǎo) CYP1A1 mRNA 轉(zhuǎn)錄的活性。在β-萘黃酮誘導(dǎo)的 CYP1A1 的 mRNA 中，高良姜素對小鼠肝細(xì)胞內(nèi) CYP1A1 mRNA 在變化上呈現(xiàn)時效性，在 9 h 表現(xiàn)出抑制作用，24 h 表現(xiàn)促進(jìn)效應(yīng)[17]。該反應(yīng)中促進(jìn)CYP1A1 轉(zhuǎn)錄的活性可能與研究采用的模型及化合物次級代謝物有關(guān)。

2.2抗氧化與促氧化的活性基礎(chǔ)

黃酮類化合物具有顯著的抗氧化與促氧化的效應(yīng)[18]。黃酮類化合物能清除引發(fā)鏈反應(yīng)的活性自由基和起催化作用的金屬離子，捕捉過氧自由基，阻斷鏈反應(yīng)。黃酮類化合物發(fā)揮抗氧化的作用主要通過結(jié)構(gòu)中的酚羥基，該結(jié)構(gòu)能與自由基生成穩(wěn)定的半醌式自由基，中斷鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。半醌式自由基的穩(wěn)定性與抗氧化活性成正相關(guān)。在高良姜素的結(jié)構(gòu)中，C 環(huán)色原酮的結(jié)構(gòu)是其發(fā)揮抗氧化活性的基礎(chǔ)。2、3 位雙鍵的存在使該位置上的自由基參與了更長的共軛體系，通過 π 鍵的移動形成共振。高良姜素預(yù)處理能顯著降低絲裂霉素（MMC）誘發(fā)的小鼠網(wǎng)織紅細(xì)胞微核化（MNRETs）發(fā)生的頻率。此外，低劑量高良姜素（0.1 mg/kg）預(yù)先連續(xù)7 d 給藥能顯著抵抗 MMC 致畸作用。研究者認(rèn)為絲裂霉素 C 是一種烷化劑，在體內(nèi)發(fā)揮與 DNA 交聯(lián)的作用，高良姜素清除自由基的功能減弱了 MMC 的致畸性[19]。博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠脾臟淋巴細(xì)胞染色體發(fā)生畸變，高良姜素可對抗致癌物引起的基因毒性，也與其抗氧化活性緊密相關(guān)[20]。高良姜素可以抑制四氯化碳引起的大鼠肝細(xì)胞微粒體的脂質(zhì)過氧化[21]，對銅離子介導(dǎo)的低密度血脂蛋白過氧化有抑制作用[22]。高良姜素 3 位羥基與 5、7 位羥基的相對位置使高良姜素抗氧化的活性增加[23-24]。C 環(huán)的吸電性使高良姜素結(jié)構(gòu)中 A 環(huán)上的羥基活性較弱，比較容易電離出 H+，使高良姜素呈現(xiàn)弱酸性，作為解偶聯(lián)劑，改變線粒體膜的流動性，抑制 ROS 的產(chǎn)生[25-26]。

促氧化作用與黃酮的結(jié)構(gòu)、濃度與環(huán)境有關(guān)。黃酮的氧化形式（如半醌、苯醌和甲基醌）具有很強(qiáng)的促氧化活性。在體內(nèi)影響谷胱甘肽、谷胱甘肽還原酶及尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸等，能進(jìn)一步誘發(fā)活性自由基的產(chǎn)生[27]。高良姜素結(jié)構(gòu)中，2、3 位為雙鍵，有利于 3 位羥基被氧化為苯醌中間體，發(fā)揮促氧化作用。但因?yàn)槿鄙?B 環(huán)鄰位羥基，促氧化活性較弱[27-28]。在 Fe3+/Cu2+的存在下，酚羥基、4 位羰基及 3 位的羥基能與金屬離子發(fā)生螯合，螯合物對羥自由基的產(chǎn)生取決于作用時間和氧化還原環(huán)境[29]。對蜂膠體外促氧化的研究發(fā)現(xiàn)，金屬離子能促進(jìn)高良姜素的促氧化活性，引起短暫的 H2O2的升高，–OH 增多進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)啟動DNA 修復(fù)。因此蜂膠被認(rèn)為能保護(hù)機(jī)體，提高了機(jī)體對氧化應(yīng)激的反應(yīng)[30]。目前還沒有文獻(xiàn)報道高良姜素促氧化作用的不良效應(yīng)。

2.3抗微生物活性

蜂膠的乙醇提取物對葡萄球菌、腸道球菌、棒狀桿菌等均有較強(qiáng)的殺傷作用，推測與蜂膠中黃酮類物質(zhì)高良姜素有關(guān)[31]。Afolayan 和 Meyer[32]在蠟菊屬植物地上部分的丙酮提取物中分離得到高良姜素，發(fā)現(xiàn)其對革蘭陽性菌具有顯著的抗菌活性，最小抑菌濃度范圍為 0.1 ～ 0.5 mg/ml。同時發(fā)現(xiàn)高良姜素對真菌也有抑制活性，尤其對指狀青霉和意大利青霉顯示出較強(qiáng)的抑制活性，最小濃度達(dá)到 0.01 mg/ml。在 Denny 等[33]的研究中，高良姜素對金屬 β-內(nèi)酰胺酶具有抑制作用，晶體結(jié)構(gòu)分析顯示高良姜素的構(gòu)型能接近該酶的活性位點(diǎn)，從而抑制酶活性的發(fā)揮，提示聯(lián)合使用高良姜素與 β-內(nèi)酰胺類抗生素能抑制對 β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的菌株。新近研究高良姜素對 4-喹諾酮耐藥的金黃色葡萄球菌屬的作用發(fā)現(xiàn)，高良姜素與喹諾酮對菌屬無交叉耐藥，且高良姜素 50 μg/ml 能對喹諾酮耐藥和敏感菌均顯示較強(qiáng)的抑制活性，該作用與抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV 有關(guān)[34]。還有研究表明，高良姜素抗細(xì)菌的活性可能與其引起葡萄球菌屬胞漿釋放鉀離子或損傷細(xì)胞壁引起細(xì)菌繼發(fā)性自溶有關(guān)[35]。高良姜素也具有較強(qiáng)的抗病毒活性，Amoros 等[36]比較了高良姜素、山柰酚、槲皮素對 Vero 細(xì)胞對單純皰疹病毒（HSV-1）的抗病毒活性，發(fā)現(xiàn)高良姜素的活性最強(qiáng)，在 10.8 μg/ml (1/4 CC50)的濃度病毒滴度下降 2.3 log10。Meyer 等[37]也發(fā)現(xiàn)高良姜素對 HSV-1 和柯薩奇 B 組病毒（COX B1）在 12 ～ 47 μg/ml 濃度范圍即能發(fā)揮較強(qiáng)的抗病毒活性。

2.4抗腫瘤活性

我們通過檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，近年來，高良姜素抗腫瘤活性越來越受到關(guān)注。高良姜素作為化學(xué)預(yù)防劑能有效抵抗外源致癌物進(jìn)入體內(nèi)和活化等關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在耐藥性的乳腺癌細(xì)胞株中，P 糖蛋白的活性對外來的致癌物和藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)至關(guān)重要，是機(jī)體防御機(jī)制之一。高良姜素通過調(diào)節(jié) P 糖蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)活性，促進(jìn)外來致癌物的排出，減少細(xì)胞的負(fù)荷[38]。此外，通過影響機(jī)體細(xì)胞色素 P450 酶系和氧化還原酶調(diào)節(jié)外來致癌物的代謝，也在癌癥的預(yù)防中具有重要作用。

植物黃酮抗腫瘤構(gòu)效關(guān)系研究較多，具體來說，黃酮結(jié)構(gòu)中一定數(shù)目的羥基（2 ～ 4 個）、C 環(huán) 2、3 位的雙鍵、2 位的 B 環(huán)定位、3 位和 6 位的羥基、B 環(huán)上鄰位的羥基是發(fā)揮抗腫瘤活性的結(jié)構(gòu)效應(yīng)元件[39]。在高良姜素結(jié)構(gòu)中，2 位上的 B 環(huán)、C 環(huán) 2、3 位的雙鍵、A 環(huán)和 3 位上的羥基可能是其抗腫瘤活性的基礎(chǔ)。

B 環(huán)上鄰位羥基的存在可減弱黃酮類化合物對正常細(xì)胞的毒性。楊梅黃酮、槲皮、山柰酚和高良姜素分別作用HUVEC 內(nèi)皮細(xì)胞，對細(xì)胞的 LD50分別為 100、50、20 和10 μmol/L。高良姜素對 U937 細(xì)胞也存在毒性作用[40]，這與其 B 環(huán)無取代羥基有關(guān)。高良姜素對多種腫瘤細(xì)胞株具有很好的抗腫瘤活性。在人白血病細(xì)胞株 HL-60 中，濃度高于 50 μmol/L 的高良姜素可損傷 DNA，激活 caspase-3[41]。高良姜素在細(xì)胞周期水平抑制細(xì)胞的惡性增殖。Murray等[42]報道高良姜素阻斷人乳腺癌細(xì)胞株 Hs578T 由 G0/G1期向S 期的進(jìn)行，顯著降低細(xì)胞周期素 D3 的表達(dá)，一定程度上抑制細(xì)胞周期素 E、A 的水平。在人食管鱗癌細(xì)胞株KYSE-510 中，高良姜素抑制細(xì)胞周期蛋白 B1 和 D1 的表達(dá)[43]。Zhang 等[44-45]發(fā)現(xiàn)高良姜素在多種肝癌細(xì)胞株中通過誘導(dǎo)線粒體凋亡通路激活 caspases 和引起B(yǎng)cl-2 水平的變化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，提示高良姜素對肝癌具有重要的治療價值。此外，高良姜素顯著增加 TRAIL 誘導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞的凋亡反應(yīng)。50 μmol/L 高良姜素單獨(dú)作用僅引起不到10％ 的細(xì)胞活性抑制，聯(lián)合應(yīng)用 TRAIL 后，使細(xì)胞毒性增加到 60％ 以上。結(jié)果表明高良姜素能改善 TRAIL 治療腫瘤帶來的耐藥性[46]。新近研究發(fā)現(xiàn)了高良姜素抗腫瘤新機(jī)制。研究者通過報告基因檢測發(fā)現(xiàn)高良姜素促進(jìn)β-catenin 的降解，進(jìn)而抑制 β-catenin 依賴的細(xì)胞周期素D1 及 c-myc 的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。高良姜素通過 β-TrCP 依賴的蛋白酶體降解胞內(nèi)的 β-catenin，與 APC/Axin/GSK-3β 的蛋白降解途徑無關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)為 CRT 陽性的腫瘤治療提供了有效的策略[47]。

3　小結(jié)

天然黃酮類化合物以其低毒性和廣泛的生物學(xué)活性對人類健康具有重要作用。高良姜素作為天然黃酮類化合物，被認(rèn)為是有前景的化學(xué)預(yù)防劑和抗微生物藥物。惡性腫瘤一直是嚴(yán)重威脅人類健康的主要疾病，從天然植物中尋找活性成分是預(yù)防腫瘤的發(fā)展方向。高良姜素的抗腫瘤活性日益受到關(guān)注，但其抗腫瘤機(jī)制的研究還不深入，動物水平抗腫瘤活性的研究亟待考察。同時高良姜素與傳統(tǒng)化療藥物合用有望提高和改善腫瘤治療效果。加強(qiáng)對其抗腫瘤活性的研究及機(jī)制探討具有重要意義。高良姜素化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造也為今后獲得活性更高、作用特異性的化合物奠定基礎(chǔ)。

中藥對多種疾病的治療作用越來越受到關(guān)注。我國有著豐富的植物及中草藥資源，但由于質(zhì)量難以控制，中藥成分的復(fù)雜和作用機(jī)制不清嚴(yán)重制約了中藥的發(fā)展。因此，加強(qiáng)中藥的質(zhì)量控制與了解中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)對今后開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的中藥具有重要意義。

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DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2012.04.009

基金項(xiàng)目：澳門科技發(fā)展基金（071/2009/A3、091/2009/A）

作者單位：999078 澳門科技大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院/澳門藥物與健康應(yīng)用研究所/中藥質(zhì)量研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（張文靜、黃啟來、華子春）；210093南京大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（華子春）

通訊作者：華子春，Email：zchua@nju.edu.cn

收稿日期：2012-03-31