第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 （西安710032）

李曉苗 王海軍＃ 李 源▲ 付建芳 王 莉 周 潔 邢 影 高 彬 綜述 姬秋和 審校

黃連素是從毛茛科黃連屬植物黃連Coptis chinensis franch、三角葉黃連Cdeltoided Cychenget hsido或云連Cteetoidescycheng的根莖中提取到的一種有效化學(xué)成分。目前發(fā)現(xiàn)其它中藥如黃柏、關(guān)黃柏等數(shù)十種植物中也含有黃連素。黃連素（Berberine，BBR）又稱為小檗堿，是一種從黃連、黃柏和白毛莨等植物中提取的季銨型異喹啉類生物堿，是一種廣譜抗菌藥物。其作為一種胃腸道抗感染藥，療效確切，除此之外還有顯著的抗癌、抗心力衰竭、抗心律失常、降低血壓、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善脂肪肝等作用。近十年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)黃連素有較好的降血糖作用，但其降糖作用確切機(jī)制尚不明確。本文就目前研究發(fā)現(xiàn)的黃連素降糖作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 黃連素性質(zhì)

黃連素的分子式［C20H18NO4］＋Cl－，分子量371.8，黃色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)145℃，可溶于熱水、乙醇。能與氯仿和丙酮等生成復(fù)合物，其水溶液具有黃綠色熒光。黃連素的含量測(cè)定方法主要有HPLC法、紫外可見(jiàn)分光光度法、原子吸收法等。

2 黃連素降糖作用

在實(shí)驗(yàn)研究中陳其明等［1］首次報(bào)道黃連素有降血糖作用，能降低正常小鼠、四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠和自發(fā)性糖尿病小鼠的血糖，并能改善自發(fā)性糖尿病KK小鼠的糖耐量。宋菊敏等［2］用黃連素治療鏈脲佐菌素誘發(fā)的T2DM大鼠，發(fā)現(xiàn)用黃連素30、60、120min后，大鼠血糖水平降低，血清胰島素水平也降低。高從容等［3］采用葡萄糖一胰島素耐量試驗(yàn)觀察黃連素對(duì)高脂飲食誘發(fā)的胰島素抵抗大鼠胰島素敏感性的影響，結(jié)果顯示黃連素能增強(qiáng)其胰島素敏感性，其作用與二甲雙胍無(wú)顯著性差異；此外，黃連素還能提高其肝糖原含量。倪艷霞［4］首次臨床報(bào)道用黃連素治療2型糖尿病患者60例，給予黃連素0.3～0.5g，3次／d，結(jié)果患者血糖明顯下降，血清胰島素水平上升，總有效率達(dá)90%，且無(wú)明顯副作用。張明等［5］在選用磺脲類藥物治療2型糖尿病的基礎(chǔ)上，A組加用黃連素，B組加用二甲雙胍，研究結(jié)果顯示兩組治療后空腹血糖均明顯下降（P＜0.05），血清胰島素及C肽水平均下降（P＜0.01），兩治療組比較無(wú)顯著性差異，說(shuō)明黃連素與二甲雙胍都能增加周圍組織對(duì)胰島素敏感性。魏敬［6］報(bào)道黃連素對(duì)于2型糖尿病合并脂肪肝的患者，可降低患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平，提高其胰島素敏感性，改善胰島素抵抗。

3 黃連素降血糖作用機(jī)制

3.1 黃連素對(duì)胰島素分泌影響：胰島素分泌不足及胰島素抵抗是糖尿病的發(fā)病機(jī)制。目前就黃連素對(duì)于胰島素分泌的影響報(bào)道不一。翁建平［7］等研究表明2型糖尿病大鼠模型經(jīng)黃連素處理后，肝臟胰島素信號(hào)通路沒(méi)有變化，但肝臟的糖異生基因（PEPCK，G6Pase）和肝臟脂肪沉積基因（FAS）顯著下調(diào)，具體機(jī)制與抑制肝核轉(zhuǎn)錄因子 FoxO1、SREBP1、ChREBP密切相關(guān)，黃連素對(duì)線粒體的抑制和AMPK的激活是其減少肝糖異生基因和脂肪合成基因的作用通路。在培養(yǎng)肝細(xì)胞，黃連素可減少耗氧細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷（ATP）的水平。提出黃連素改善糖脂代謝不依賴于胰島素作用，黃連素下調(diào)空腹血耱和肝臟脂肪變性的可能機(jī)制與線粒體抑制和AMPK激活有關(guān)。孫衛(wèi)平［8］進(jìn)一步深入探討了早期胰島素處理對(duì)2型糖尿病大鼠肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響。發(fā)現(xiàn)早期胰島素處理能緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（下調(diào)Bip，IREla，XBP1），逆轉(zhuǎn)了肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的胰島素信號(hào)通路阻滯（IRS－1－AKT），同時(shí)對(duì)JNK，EBP1也有明顯抑制，引起肝臟內(nèi)脂肪向脂肪組織再分布轉(zhuǎn)移，提高胰島素敏感性，部分解釋了早期胰島素治療改善胰島素敏感性的病理生理機(jī)制。殷峻［9］證實(shí)黃連素使人肝癌細(xì)胞株Hep G2細(xì)胞呈非胰島素依賴性的葡萄糖消耗量增加，推測(cè)其降糖作用是通過(guò)增加肝細(xì)胞的葡萄糖耗氧量，并不是直接刺激胰島素的分泌。Zhou L等［10］發(fā)現(xiàn)黃連素顯著增加胰島細(xì)胞的AMPK活性，通過(guò)cAMP信號(hào)通路調(diào)節(jié)胰島素的分泌。黃連素以不同濃度（1、3、10、30μmol／L）孵育24h能增強(qiáng)原代分離大鼠胰島細(xì)胞和胰腺癌 MIN6細(xì)胞的葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS）和游離脂肪酸誘導(dǎo)的胰島素分泌。黃連素還可通過(guò)胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）－1的級(jí)聯(lián)反應(yīng)增加葡萄糖刺激的胰島素分泌。Wang ZQ等［11］黃連素能增加胰島細(xì)胞的肝細(xì)胞核因子（HNF）4αmRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄活化、維持胰島細(xì)胞正常功能，發(fā)揮對(duì)胰島細(xì)胞的保護(hù)作用及調(diào)節(jié)葡萄糖代謝等方面都起重要的作用。黃連素呈濃度依賴性地增加胰島細(xì)胞的HNF4amRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，發(fā)揮對(duì)胰島細(xì)胞的保護(hù)作用。Yin J等［12］運(yùn)用胰島B細(xì)胞瘤細(xì)胞3（BTC3）細(xì)胞株做胰島素釋放實(shí)驗(yàn)，卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)黃連素具有促胰島素釋放作用。

3.2 黃連素改善胰島素抵抗：胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官（主要是肝臟、肌肉和脂肪組織）對(duì)胰島素作用的敏感性降低。組織中胰島素作用主要涉及胰島素受體及其調(diào)節(jié)過(guò)程、受體后信息傳遞至發(fā)揮效應(yīng)的過(guò)程以及影響體脂含量和分布異常的過(guò)程等。脂毒性是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的重要因素。血循環(huán)中FFA濃度過(guò)高以及非脂肪細(xì)胞（主要是肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、胰島β細(xì)胞）內(nèi)脂質(zhì)含量過(guò)多可通過(guò)各種有關(guān)途徑導(dǎo)致胰島素抵抗，最終導(dǎo)致糖尿病。

Lee YS［13］等在胰島素抵抗和胰島素受體兩種動(dòng)物模型中證實(shí)了黃連素可以改善其胰島素抵抗。結(jié)果表明：在不改變飲食的情況下，黃連素可以減輕高脂飼養(yǎng)的Wistar大鼠血漿中的甘油三酯含量，改善其胰島功能。黃連素在兩種動(dòng)物模型中均可減輕大鼠的體脂量并且改善其糖耐量異常，蛋白質(zhì)印跡結(jié)果證實(shí)黃連素下調(diào)脂肪和肌肉組織的脂質(zhì)合成基因表達(dá)，如脂肪酸合成酶、ADD1／SREBPlc、PPAR等表達(dá)水平，使脂肪組織和肌肉組織的能量消耗增加。并且研究發(fā)現(xiàn)黃連素能夠增加3T3－L1脂肪細(xì)胞和L6肌管中AMP啟動(dòng)蛋白激酶的活性，提示黃連素改善胰島素抵抗可能通過(guò)干涉AMPK啟動(dòng)蛋白激酶2通路發(fā)揮作用。鄭偉［14］發(fā)現(xiàn)黃連素可使胰島素抵抗大鼠的TNFa、FFA水平明顯降低，提示黃連素通過(guò)抑制FFA和TNFa的過(guò)度分泌而減輕胰島素抵抗。Ko BS［15］證實(shí)黃連素能夠顯著增加脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，改善游離脂肪酸誘導(dǎo)的胰島素抵抗，其機(jī)制可能為黃連素促進(jìn)磷酸肌醇3激酶和胰島素信號(hào)通路蛋白質(zhì)的表達(dá)?？梢栽黾?T3－L1脂肪細(xì)胞中的胰島素刺激的葡萄糖攝取，增強(qiáng)胰島素受體底物（IRS）1酪氨酸磷酸化以及磷脂酰肌醇3激酶－蛋白激酶B（PI3KAkt）通路中絲氨酸磷酸化，且細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－4（GLut4）也增多，提示黃連素通過(guò)激活I(lǐng)RS－1－PI3K－Akt－GLUT－4通路，增加胰島素刺激的葡萄糖攝取。黃連素具有不同于傳統(tǒng)降脂藥物的作用機(jī)制。劉栩晗［16］究結(jié)果顯示高脂飲食及結(jié)合小劑量鏈脲菌素建立的2型糖尿病及胰島素抵抗模型地鼠脂肪變的肝臟中SREBPs基 因、SREBPs切割激活蛋白（SCAP）基因、蛋白酶S1P和S2P基因和SREBPs靶基因的表達(dá)增加，胰島素誘導(dǎo)基因（Insigs）的表達(dá)降低，表明黃連素有效地改善胰島素抵抗，同時(shí)逆轉(zhuǎn)SREBPs、其調(diào)控基因及靶基因表達(dá)的改變。SREBPs轉(zhuǎn)錄調(diào)控系統(tǒng)參與黃連素治療2型糖尿病地鼠脂誘性肝胰島素抵抗。ZhouL［10］等研究結(jié)果顯示黃連素降低糖尿病大鼠中肝臟重量及肝臟指數(shù)，能夠恢復(fù)增高的血糖、TC和TG，并降低其低密度脂蛋白和載脂蛋白Al的水平。試驗(yàn)結(jié)果還顯示，糖尿病大鼠中PPARa表達(dá)明顯增加，黃連素能夠調(diào)節(jié)PPAR受體的活動(dòng)，改善高血糖、高血脂以及脂肪變性。Yi P［17］發(fā)現(xiàn)軟脂酸（0.5mmol／L）誘導(dǎo)的胰島素抵3T3－L1脂肪細(xì)胞，與黃連素同時(shí)孵育能夠升高胰島素刺激的葡萄糖攝取能力，胰島素受體底物（IRS）－1和PI3Kp85表達(dá)增加，磷酸化IKB激酶（IKK）B（Ser181）和IRS－1（Ser307）蛋白質(zhì)表達(dá)下降，同時(shí)核 NFKBp65表達(dá)減少。

3.3 黃連素與GLP－1：1974年人們發(fā)現(xiàn)了葡萄糖依賴性促胰島素多肽（Glucose－dependent insulinotropic polypeptide，GIP），到80年代中期胰高糖素樣肽－1（Glucagon like peptide－1，GLP－l）也隨之發(fā)現(xiàn)。GLP－1主要由遠(yuǎn)端腸道的L細(xì)胞分泌，還分泌胰高糖素樣肽－2（GLP－2）。GIP和GLP－1分泌后在體內(nèi)由DPP－Ⅳ快速裂解而失去生物學(xué)效應(yīng)。在成人腸道中L細(xì)胞分布不均，各段腸管L細(xì)胞的密度由近端向遠(yuǎn)端遞增，直腸最多，其次是結(jié)腸和回腸。GLP－1可作用于胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄、胰島素的合成和分泌，并可刺激胰島β細(xì)胞的增殖和分化，抑制胰島β細(xì)胞凋亡，增加胰島β細(xì)胞數(shù)量。此外，GLP－1還可作用于胰島α細(xì)胞，抑制胰高血糖素的釋放，并作用于胰島δ細(xì)胞，促進(jìn)生長(zhǎng)抑素的分泌。還可延緩胃排空，延緩食物吸收而發(fā)揮降糖作用［18］。Yu Y［19］研究發(fā)現(xiàn)小檗堿可提高正常小鼠糖負(fù)荷后GLP－1分泌，促進(jìn)Roglucagon mRNA表達(dá)及腸道L細(xì)胞增生，在體外NCI－H716細(xì)胞中小檗堿促進(jìn)GLP－1分泌呈濃度依賴性。抑制PKC及AMPK途徑均可抑制小檗堿介導(dǎo)的GLP－1分泌。研究結(jié)果表明，小檗堿通過(guò)促進(jìn)GLP－1分泌及生物合成發(fā)揮降糖作用，一些信號(hào)通路包括PKC途徑參與了這一過(guò)程。

3.4 黃連素對(duì)胰島β細(xì)胞的影響： Tang［20］證實(shí)黃連素可以恢復(fù)糖尿病大鼠受損的胰腺組織。Ko BS等［15］黃連素可引起Min 6胰島13細(xì)胞株的葡萄糖刺激后胰島素分泌，促進(jìn)胰島B細(xì)胞增生。倪艷霞等［1］通過(guò)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的病理學(xué)檢查，觀察黃連素對(duì)糖尿病大鼠胰島B細(xì)胞的影響，結(jié)果提示黃連素有促進(jìn)胰島B細(xì)胞修復(fù)的作用。

3.5 黃連素對(duì)葡萄糖吸收的影響：Cormet Boyaka E等［21］通過(guò)Caco－2細(xì)胞模型對(duì)黃連素的吸收和對(duì)腸道葡萄糖吸收酶活性影響的研究表明：黃連素在腸道內(nèi)幾乎不吸收，但能有效抑制小腸上皮細(xì)胞上二糖酶的活力，對(duì)葡萄糖在Caco－2細(xì)胞上的攝取也有一定抑制作用，提示黃連素的降血糖作用像α糖苷酶抑制劑一樣在腸道發(fā)揮作用。推測(cè)其主要是通過(guò)抑制蔗糖酶、麥芽糖酶等二糖酶的活力，從而減少葡萄糖吸收，降低餐后高血糖。在葡萄糖為11.1mmol／L，5～100μmol／L黃連素增加HepG2肝細(xì)胞的32%～60%葡萄糖攝取，這一作用隨著葡萄糖濃度的增加而降低，葡萄糖5.5mmol／L時(shí)黃連素促葡萄糖攝取能力達(dá)到最佳，而在葡萄糖濃度增加至22.2mmo1／L時(shí)則作用消失，另外黃連素對(duì)肝臟細(xì)胞的促葡萄糖攝取作用與二甲雙胍類似，即基礎(chǔ)狀態(tài)的葡萄糖攝取增加［13］。黃連素能夠濃度和時(shí)間依賴性的增加3T3－L1脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取，12h達(dá)到最佳，還能促進(jìn)前脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取，對(duì)脂肪細(xì)胞的促葡萄糖攝取作用與胰島素有相加作用，不同于胰島素的是，PI3K抑制劑Ortmannin和P38MAPK抑制劑SB203580均不能阻斷黃連素的促葡萄糖攝取作用［10］。葡萄糖吸收入血后，首先需要依賴于GLUTs才能進(jìn)入細(xì)胞開(kāi)始在體內(nèi)的代謝?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的GLUTs有14種。GLUT1在人類所有組織中均存在，對(duì)葡萄糖分子有很高的親合力，因此在相對(duì)低濃度胞外葡萄糖的狀態(tài)下也能轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖分子。GLUT4主要存在于胰島素敏感的骨骼肌、脂肪細(xì)胞和心肌中，分布在胞漿內(nèi)和胞膜上，直接介導(dǎo)葡萄糖向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)［22］。在沒(méi)有胰島素刺激時(shí)，主要位于細(xì)胞內(nèi)的GLUT4儲(chǔ)存囊泡中，當(dāng)胰島素與受體結(jié)合后，激發(fā)一系列級(jí)聯(lián)效應(yīng)，導(dǎo)致富含GLUT4的囊泡向細(xì)胞外膜移動(dòng)，囊泡膜與細(xì)胞外膜融合，GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞外膜，與葡萄糖結(jié)合并發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)后恢復(fù)原來(lái)結(jié)構(gòu)。黃連素顯著增加胰島素的敏感性，盡管黃連素處理的3T3－L1脂肪細(xì)胞和L6骨骼肌細(xì)胞GLUT4的表達(dá)量未發(fā)生改變，但能激活A(yù)MPK和PI3K信號(hào)通路的作用下增加GLUT4向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)位［23］。黃連素還可通過(guò)AMPK磷酸化（部分通ERK1／2磷酸化）增加GLUT4的表達(dá)和轉(zhuǎn)位活性，增加正常狀態(tài)和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的3T3－L1脂肪細(xì)胞基礎(chǔ)葡萄糖攝取和胰島素刺激的葡萄糖攝取能力。

4 展 望

目前黃連素降血糖作用的主要機(jī)理是降低體內(nèi)胰高血糖素水平，促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生與功能恢復(fù)，使血清胰島素水平升高，抑制肝臟糖原異生，促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的酵解以及抑制醛糖還原酶等；小檗堿對(duì)內(nèi)脂素表達(dá)的調(diào)節(jié)作用可能是其改善機(jī)體胰島素抵抗、降低血糖的機(jī)制之一；小檗堿可顯著改善2型糖尿病合并血脂異常患者血糖、血脂及胰島素抵抗指標(biāo)的水平，對(duì)代謝綜合征可能具有治療作用。小檗堿通過(guò)抑制NF－κB的活化轉(zhuǎn)位調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)而改善游離脂肪酸誘導(dǎo)的胰島素抵抗［5］。我們?cè)谇捌诘呐R床工作中發(fā)現(xiàn)黃連素對(duì)遠(yuǎn)端腸道黏膜的生長(zhǎng)、修復(fù)有其作用，表明黃連素可能通過(guò)腸道促使GLP－1分泌而發(fā)揮降糖作用。黃連素最初是用于抗菌止瀉藥，作用部位主要在腸道，其藥代動(dòng)力學(xué)表明黃連素在各腸段均有吸收，吸收量以空腸最多，其次為十二指腸、回腸段和結(jié)腸段。因此提示黃連素降糖的效應(yīng)部位是否也在遠(yuǎn)端腸道某一部位。研究發(fā)現(xiàn)在腸粘膜的L細(xì)胞中腸促胰素系統(tǒng)異?？赡苁?型糖尿病的重要發(fā)病機(jī)制。那么小糪堿是否作用于L細(xì)胞，調(diào)控腸促胰素GLP－1發(fā)揮降糖作用，還是通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，刺激GLP－1分泌，或抑制了葡萄糖的吸收，促進(jìn)葡萄糖在腎臟的排泄而降低血糖呢？系統(tǒng)地研究黃連素作用于腸道降低血糖的作用與腸道L細(xì)胞分泌GLP－1的關(guān)系，是否具有促進(jìn)腸道L－細(xì)胞分泌胰高糖素樣肽－1（GLP－1）以及其分子機(jī)制，為黃連素能夠治療糖尿病帶來(lái)新的視角并為臨床治療和藥物開(kāi)發(fā)提供新的靶點(diǎn)和思路。

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