許永華 徐敬慈 楊利霞 潘曉東 彭 薇

通過(guò)CT或MRI等影像學(xué)診斷技術(shù)和實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）等測(cè)定腫瘤大小變化來(lái)評(píng)價(jià)療效，可以指導(dǎo)臨床治療[1]。實(shí)驗(yàn)研究表明磁共振彌散加權(quán)成像表觀彌散系數(shù)（Apparentdiffusion coefficient，ADC）可預(yù)示治療后種植腫瘤細(xì)胞凋亡或壞死情況[2]，對(duì)乳腺癌和結(jié)腸癌的肝轉(zhuǎn)移化療和肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療肝癌的臨床研究也提示ADC可早期預(yù)測(cè)腫瘤的化療療效[3～5]。我們前瞻性地觀察了ADC預(yù)測(cè)肝轉(zhuǎn)移性腫瘤治療療效的評(píng)估，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料 選擇自2008年1月至2011年4月我院腫瘤科收治的肝轉(zhuǎn)移瘤患者43例，男23例，女20例，年齡44～87歲，平均年齡59.2歲。其中原發(fā)腫瘤來(lái)自胃及結(jié)、直腸癌15例、乳腺癌12例和其他腫瘤16例（肺癌5例、卵巢癌3例、胰腺癌3例、鼻咽癌2例、膽囊癌、膽管癌和非何杰金氏淋巴瘤各1例）?；颊逰PS評(píng)分≥70分。入組標(biāo)準(zhǔn)為初行化療的、可測(cè)量的轉(zhuǎn)移瘤、直徑至少1.2cm，治療以原發(fā)部位腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案為主。

二、磁共振成像 使用德國(guó)西門(mén)子Avanto 1.5T TIM 32通道超導(dǎo)型磁共振成像系統(tǒng)，采用體部表面相控陣線圈進(jìn)行掃描。常規(guī)檢查包括呼吸門(mén)控壓脂軸位T2WI和軸位T1WI、冠狀位T2WI和彌散加權(quán)成像（DWI）及增強(qiáng)掃描。T2WI主要成像參數(shù):TSE，TR/TE 5000/90ms，層厚 7mm，間隔 0.5mm，F(xiàn)OV 35～40cm，矩陣 256×256，NEX2；橫斷位 T1WI自旋回波序列主要參數(shù)：TR/TE 460/12ms，層厚7mm，間隔 0.5mm，F(xiàn)OV 35～40cm，矩陣 256×256；DWI主要成像參數(shù):橫斷位單次激發(fā)EPI序列，擴(kuò)散系數(shù)b 值 設(shè) 定 0、600s/mm2，TR/TE 1300 ～1400ms/50 ～70ms，層厚 7mm，間隔 1.4mm，F(xiàn)OV35～40cm，矩陣256×256，NEX=2 次，屏氣掃描，掃描時(shí)間 24s。定位參數(shù)均直接復(fù)制T2WI參數(shù)，保證圖像的一致性。所有圖像傳輸至后處理工作站，ADC圖自動(dòng)由其軟件采用上述b值生成。 DCE-MRI檢查采用靜脈團(tuán)注造影劑 Gd-DTPA，0.2mmol/kg，速率 2ml/s，2D Flash序列（TR/TE/Flip angle=5.0ms/2.3ms/12°）和3D Vibe序列（體素大小 0.9mm×0.9mm×0.9mm），行動(dòng)脈期、靜脈期和實(shí)質(zhì)期三期掃描。

三、ADC值測(cè)量 利用Siemens公司數(shù)據(jù)測(cè)量軟件包直接進(jìn)行ADC值測(cè)量。擴(kuò)散加權(quán)ADC圖像上信號(hào)強(qiáng)度值的測(cè)量方法為:在病灶直徑最大層面選用圓形感興趣區(qū)（ROI），測(cè)得信號(hào)強(qiáng)度，為避免測(cè)量誤差，避開(kāi)血管和偽影。對(duì)有明顯壞死灶者，則測(cè)量病灶周邊實(shí)質(zhì)部分，感興趣區(qū)直徑接近10 mm；對(duì)同時(shí)有2個(gè)或2個(gè)以上的病灶，則選擇符合測(cè)量條件的病灶進(jìn)行測(cè)量。

四、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 在增強(qiáng)T1WI序列（結(jié)合T2WI）和ADC值測(cè)量同一層面的同一位置測(cè)量病灶。于治療前和治療后至少2個(gè)月以上復(fù)查對(duì)比，以RECIST作為評(píng)價(jià)該腫瘤治療效果的標(biāo)準(zhǔn)[6]。按照目標(biāo)病灶治療后消失（CR）或基線病灶最大長(zhǎng)徑總和縮小≥30%（PR）為有效，而基線病灶最大長(zhǎng)徑總和增加或有縮小但未達(dá)30%為無(wú)效，據(jù)此分為化療有效組和化療無(wú)效組。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用t檢驗(yàn)、單因素方差分析和多因素Logistic回歸分析，P＜0.05差異具有顯著性。

結(jié)果

一、腫瘤化療療效 在43例肝轉(zhuǎn)移瘤患者68個(gè)大于1.2cm的肝轉(zhuǎn)移病灶中，平均直徑為4.9±3.1cm。在初次化療后追蹤復(fù)查腫瘤大小變化至少三個(gè)月以上，其中4例隨訪2年以上。其中30個(gè)病灶為化療反應(yīng)有效，占44.1%，38個(gè)病灶化療反應(yīng)無(wú)效，占55.9%。

二、腫瘤ADC的變化 肝轉(zhuǎn)移瘤DWI資料顯示，化療有效組化療前平均ADC值為1.22±0.39×10-3mm2/s，化療無(wú)效組為 1.54±0.55×10-3mm2/s，前者明顯低于后者（P=0.008）；在治療后，化療有效組ADC值上升為 1.43×10-3mm2/s（P=0.005），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，化療無(wú)效組ADC值下降為1.23×10-3mm2/s（P=0.13），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

三、ADC預(yù)測(cè)腫瘤化療療效的多因素分析 對(duì)所有患者性別、年齡（＜60歲和≥60歲）和原發(fā)腫瘤來(lái)源（乳腺癌、胃腸道腫瘤和其他腫瘤）的多因素Logistic回歸分析表明，其間ADC值比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異。在治療前，以ADC值=1.50×10-3mm2/s作為化療有效或無(wú)效的臨界值，即ADC值＜1.50×10-3mm2/s者可能預(yù)示腫瘤對(duì)化療有效。結(jié)果在化療有效組患者，化療后ADC值上升者占83%（25/30），而化療無(wú)效組上升者占26%（10/38，P＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，進(jìn)一步分析顯示以ADC值＜1.50×10-3mm2/s作為預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移瘤化療后療效的閾值，其對(duì)化療療效的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為94%，陰性預(yù)測(cè)值為92%，準(zhǔn)確率為93%。

討論

通過(guò)彌散加權(quán)成像ADC分析發(fā)現(xiàn)，治療前化療有效組ADC值明顯低于化療無(wú)效組，提示治療前ADC值水平的腫瘤可能對(duì)化療療效不佳，而ADC值較低者則可能會(huì)取得較好的化療療效[7～10]。這些結(jié)果與Koh等[11]在20例結(jié)/直腸癌肝轉(zhuǎn)移化療患者的觀察結(jié)論相符。腫瘤ADC較高的原因與組織壞死和細(xì)胞膜不完整有關(guān)，而壞死組織通常意味著組織低灌注，導(dǎo)致化療藥物到達(dá)靶組織的含量較少、濃度下降，而且相應(yīng)區(qū)域的缺氧和酸性環(huán)境也影響了化療的療效[12]。然而，在化療無(wú)效組的少部份病灶即使腫瘤ADC值治療前也比較低，但治療后病灶卻繼續(xù)增大，而且ADC值或變化不大或升高。我們推測(cè)前者可能是腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物耐藥或不敏感，后者可能是腫瘤病灶中心在化療前已發(fā)生凝固性壞死，由于其治療前沒(méi)有發(fā)生細(xì)胞溶解和液化而水分子彌散受限致ADC較低，隨著壞死部份的崩解而使ADC增高。 在化療后早期復(fù)查ADC值變化，顯示化療有效組ADC值明顯上升，而化療無(wú)效組則有所下降，提示前者在化療后早期出現(xiàn)腫瘤內(nèi)細(xì)胞退變、出血、凋亡或壞死，導(dǎo)致細(xì)胞密度的減低，這種病理生理變化早于腫瘤體積大小的變化；與之相反，后者腫瘤ADC值下降，提示新的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)致腫瘤細(xì)胞成分增多，細(xì)胞間隔水分子彌散受限。

我們把在治療前ADC值=1.50×10-3mm2/s作為化療有效或無(wú)效的臨界值，即ADC值＜1.50×10-3mm2/s者可能預(yù)示腫瘤對(duì)化療有效。結(jié)果在化療有效組患者，化療后ADC值上升者占83%（25/30），而化療無(wú)效組上升者占 26%（10/38，P＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，進(jìn)一步分析顯示以ADC值＜1.50×10-3mm2/s作為預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移瘤化療后療效的閾值，其對(duì)化療療效的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為94%，陰性預(yù)測(cè)值為92%，準(zhǔn)確率為93%。

我們通過(guò)在醫(yī)院PACS系統(tǒng)和Siemens工作站DWI-ADC圖測(cè)量，發(fā)現(xiàn)兩者數(shù)據(jù)非常接近，與EIKady等[13]新近的報(bào)道相一致。他們通過(guò)三種不同的MRI機(jī)型工作站和PACS系統(tǒng)測(cè)量ADC值，結(jié)果顯示它們具有相同的精確性。因此，醫(yī)生無(wú)需在特定的圖像后處理工作站上而只要在PACS系統(tǒng)的任何終端PC機(jī)上即可測(cè)量。這樣無(wú)疑為腫瘤個(gè)體化治療取得療效最大化和毒性最小化的臨床工作提供可行性和很大的便利。作為一種無(wú)創(chuàng)、可計(jì)量和早期的反應(yīng)指標(biāo)，與傳統(tǒng)的通過(guò)測(cè)量腫瘤大小來(lái)評(píng)價(jià)療效不同，作為功能影像學(xué)方法的MRI彌散加權(quán)成像ADC可對(duì)肝轉(zhuǎn)移瘤化療療效作出預(yù)測(cè)和早期評(píng)估，從而指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥和治療方案的制定，避免了不必要的治療所引起的費(fèi)用及相應(yīng)毒副作用的發(fā)生。

MRI彌散加權(quán)成像ADC可敏感地反映肝轉(zhuǎn)移瘤病灶治療前及治療后早期微環(huán)境的變化信息[14]。本研究結(jié)果顯示，肝轉(zhuǎn)移瘤化療可能有效的病灶在治療前ADC權(quán)重較低，而可能無(wú)效的ADC權(quán)重較高；腫瘤治療后可能有效的病灶A(yù)DC權(quán)重值會(huì)升高，而可能無(wú)效者則ADC權(quán)重值降低。我們推薦治療前ADC值=1.50×10-3mm2/s作為有效或無(wú)效的臨界點(diǎn)，再結(jié)合治療后早期ADC的變化，可明顯提高腫瘤對(duì)化療療效的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

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