張曉明

(江蘇省東?？h人民醫(yī)院，江蘇東海222300)

我國是HBV感染大國，HBV宮內傳播是免疫失敗主要原因。有研究發(fā)現，服用拉米夫定治療過程中受孕而不愿終止妊娠者的宮內感染發(fā)生率為0［1］，且近期無明顯不良反應，考慮宮內感染發(fā)生率明顯下降與早期治療有關。本研究嘗試從妊娠中期開始應用拉米夫定來降低高病毒載量孕婦體內HBV含量，從而降低HBV宮內傳播。

1 對象與方法

1.1 研究對象:選取2007年10月至2011年10月在本院婦產科就診的孕婦及其新生兒。入選標準:①年齡20～40歲，孕20～26周;②血清HBsAg陽性，血清HBV DNA≥1×106copies/mL，既往未使用抗病毒治療;③孕早期無先兆流產、保胎等病史;④血清甲、丙、丁、戊型肝炎病毒標志檢查呈陰性;⑤彩色多普勒超聲排除胎兒畸形;⑥孕期未使用其他藥物，如免疫調節(jié)劑、細胞毒性藥物或皮質激素等;⑦丈夫無HBV感染;⑧同意治療并書面簽署相關知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 分組:向符合入選標準的孕婦詳細告知妊娠晚期予以乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)及妊娠中期開始拉米夫定抗病毒治療行宮內阻斷的相關事項，根據其意愿分為拉米夫定組57例和HBIG 66例。

1.2.2 用藥方法:拉米夫定組孕婦于妊娠20～26周開始服用拉米夫定，每日100 mg，定時服藥并持續(xù)至分娩后。HBIG組孕婦于妊娠28周起每2周予HBIG 200IU肌內注射至分娩后。所有新生兒出生時及出生后15天分別肌內HBIG 200IU，0、1、6月每次肌內注射基因工程乙型肝炎疫苗20 ug。1.2.3 研究指標:①療效指標包括拉米夫定組與HBIG組的宮內傳播發(fā)生率、母嬰垂直傳播率(宮內傳播+產時傳播)、肝功能復常率、DNA下降和轉陰率;②安全性指標包括孕婦對抗病毒藥物的不良反應、妊娠及分娩并發(fā)癥、分娩孕周、分娩方式、血液學和生化檢查、新生兒生長發(fā)育指標(身長、體重、胸圍)、Apgar評分、新生兒畸形率等。

1.2.4 檢測方法:HBIG組孕婦于治療前及分娩前采集靜脈血，檢測肝腎功能、HBV血清標志物、HBV DNA定量。拉米夫定組孕婦于治療前、開始治療后每2周、分娩前采集靜脈血，檢測肝腎功能、HBV血清標志物、HBV DNA定量，并于治療前及分娩前檢測血常規(guī)。所有新生兒于出生即刻和未預防免疫前、1月、7月和1歲時分別采集靜脈血，檢測HBV血清標志物、HBV DNA定量。HBV血清標志物采用ELISA法檢測，試劑購自上?？迫A生物技術公司。肝腎功能由全自動生化分析儀檢測。血清HBV DNA定量采用熒光定量PCR法，可檢測范圍為5×102～1×109copies/mL。

1.2.5 診斷標準:新生兒出生時外周血HBV DNA和(或)HBsAg陽性為母嬰垂直傳播;出生時外周血HBV DNA和(或)HBsAg陽性并持續(xù)至1月齡者為宮內傳播，1月時轉陰為產時傳播。

1.2.6 統計學處理:采用 SPSS 13.0軟件進行統計分析。計量資料采用±s表示，用t檢驗;計數資料用率表示，組間差異采用χ2檢驗，以α=0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1 一般資料:共123例患者，拉米夫定組與HBIG組患者的年齡、孕產次、所生嬰兒性別比、治療前肝功能異常比例、HBV DNA定量比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 臨床療效

2.2.1 對HBV DNA的影響:拉米夫定組57例孕婦分娩前HBV DNA轉陰19例，HBV DNA轉陰率為33.3%(19/57例)，共55例 HBV DNA下降 ＞2個 log10拷貝/mL，2例HBV DNA下降＜2個log 10拷貝/mL，平均下降(4.89±2.16)log 10拷貝/mL。根據2005年《慢性乙型肝炎防治指南》將抗病毒治療后HBV DNA下降≥2 log/mL作為病毒學應答指標，本研究中拉米夫定組抗病毒治療14～20周有效率達96.5%(55/57例)，HBIG組應用 HBIG治療前后 HBV DNA定量無明顯變化。

2.2.2 對肝功能的影響:拉米夫定組患者用藥前肝功能異常25例，分娩前全部恢復正常，肝功能復常率為100%。HBIG組用藥前肝功能異常26例，使用常規(guī)保肝降酶藥物治療，分娩前檢測肝功能ALT全部正常。分娩前兩組肝功能比較，差異無統計學意義。

2.2.3 對HBV母嬰垂直傳播的影響:拉米夫定組57例新生兒中有1例出生時HBV DNA陽性(5.2×103copies/mL)，6例出生時HBsAg陽性，1月時HBsAg和(或)HBV DNA均陰性，母嬰HBV宮內傳播率為0，垂直傳播率為12.3%(7/57例)。HBIG組66例新生兒有27例出生即刻HBsAg陽性，其中8例HBV DNA陽性，1月齡時有10例HBsAg陽性，同時HBV DNA亦陽性，宮內傳播率為15.2%(10/66例)，垂直傳播率為40.9%(27/66例)。拉米夫定組57例嬰兒全部隨訪至半年，其中46例隨訪至1歲，檢測HBsAg及HBV DNA均陰性。HBIG組66例嬰兒全部隨訪至半年，其中59例隨訪至1歲，10例宮內感染嬰兒均為HBsAg、HbeAg、抗－HBc、HBV DNA陽性，HBV DNA 定量均 ＞1×106copies/mL。拉米夫定組出生時母嬰垂直傳播率及宮內傳播率均低于HBIG組，兩組差異有統計學意義(χ2分別為12.53和9.4，均 P ＜0.05)。

2.2.4 嬰兒抗－HBs比較:拉米夫定組嬰兒1歲時抗－HBs平均為(554.33±221.57)mIU/mL，HBIG 組抗 －HBs平均為(522.09 ±236.62)mIU/mL，兩組比較，差異無統計學意義(t=0.71，P ＞0.05)。

2.3 安全性:拉米夫定組孕婦在用藥期間、分娩前后無不良反應，亦無明顯分娩并發(fā)癥發(fā)生。兩組患者在胎齡、產后出血量、產后出血率、剖宮產率、新生兒出生體重、身長、Apgar評分等方面比較，差異無統計學意義(t= －0.16，t= －1.34，χ2=0.01，χ2=0.06，t= －0.46，t= －0.75，t=1.51，均 P ＞0.05)。拉米夫定組57例隨訪至半年及46例隨訪至1歲的嬰兒生長發(fā)育無異常。HBIG組有1例新生兒(男性)發(fā)生先天性肛門閉鎖伴直腸尿道瘺，畸形發(fā)生率為1.52%(1/66例)。

3 討論

HBV DNA定量與宮內傳播的發(fā)生率成正相關［2］。Lin等［3］認為，當孕婦血清中HBV DNA水平＞1×108copies/mL時，即使采取免疫方法，宮內感染率仍高達43%，若HBV DNA水平降至1×106copies/ml以下時，將減少30%的HBV母嬰傳播的危險。采用高效安全的抗病毒藥物降低母血中病毒含量，有望減少新生兒宮內感染及免疫失敗的發(fā)生。核苷類抗病毒藥物如拉米夫定可持續(xù)抑制HBV DNA的復制，從根本上降低體內HBV含量。本研究中57例孕婦均為病毒水平高、HBV復制活躍的患者，經拉米夫定病毒治療后，病毒含量大為降低，最終無一例宮內傳播發(fā)生，較HBIG宮內阻斷率(15.2%)明顯降低，提示拉米夫定可在降低病毒含量的同時減少胎兒宮內感染率。

胎兒發(fā)育期間存在誘發(fā)畸形的敏感期，一般發(fā)生在妊娠前3月，尤其在妊娠8周內第三性最高。本研究治療開始時間選擇妊娠中期(20～26周)，因為胎兒宮內發(fā)育至孕15～16周時各重要臟器才能基本發(fā)育完成，至20周生長趨于平穩(wěn)。另外，根據拉米夫定治療乙型肝炎的研究，一般需要治療4～8周才能使血清病毒含量明顯降低。本研究57例抗病毒治療孕婦宮內感染率為0，宮內感染的發(fā)生可能與治療時間密切相關，應盡早降低母體HBV DNA水平更有利于HBV宮內感染的控制。

拉米夫定為左旋反轉錄酶抑制劑，不干擾人類DNA的合成。全世界已有大量孕婦服用拉米夫定抗HBV治療，并證明其安全有效。國外抗反轉錄酶藥物妊娠登記處檢測3583例孕婦，其中1391例妊娠早期即使用藥物治療的出生嬰兒，缺陷不高于疾病預防控制中心的群體監(jiān)測數據［4］。本研究中拉米夫定組嬰兒出生時無1例發(fā)生缺陷，1月齡未發(fā)現異常，孕婦亦未發(fā)生不良反應，無明顯妊娠及分娩并發(fā)癥發(fā)生，兩組孕婦剖宮產率、產后出血率及其他不良妊娠率無明顯差異。拉米夫定組57例嬰兒生長發(fā)育情況良好，無不良事件發(fā)生，與HBIG組66例嬰兒情況無差異。提示本研究中拉米夫定對母嬰的安全性良好，但仍需要長期隨訪。本研究中HBIG組新生兒出生時有40.9%(27/66例)HBsAg陽性，其中17例在1月齡時轉陰，可能因為分娩過程中的少量母血或陰道分泌物進入胎兒體內而造成產時垂直傳播，病毒或HBsAg通過出生后的主動和被動免疫迅速清除而轉為陰性;而拉米夫定組57例新生兒僅5例發(fā)生垂直傳播，兩組比較差異明顯，證明拉米夫定抗病毒治療降低母體病毒載量不僅可降低HBV母嬰宮內傳播，還可降低產時傳播的風險。另外，HBIG組在1月齡時仍有10例HBV DNA水平均較高，顯示新生兒體內有HBV大量復制，此類宮內感染兒最易發(fā)生出生后的免疫治療失敗而成為HBV慢性攜帶者或慢性乙型肝炎患者。

［1］ 蘇關關，趙年豐，方素華，等.慢性乙型肝炎患者妊娠期服用拉米夫定的安全性和抗病毒效果觀察［J］.肝臟，2002，7:84－86.

［2］ 武四云，郭婧婧，陳遠林.孕婦血清中乙型肝炎病毒復制水平與胎兒宮內感染的關系［J］.中國現代醫(yī)學雜志，2007，17:360－362.

［3］ Lin J，Liao S，Han JL，et al.Correlation between neonatal hepatitis B and maternal serum hepatitis B virus DNA copies［J］.Pediatr Res，2000，47:342.

［4］ Watts DH，Covington DL，Beckerman K，et al.Assessing the risk of birth defects associated with antiretroviral exposure during pregnancy［J］.Am J Obstet Gynecol，2004，191:985 －992.