魏長榮

(山東省臨沂市人民醫(yī)院血液科 山東臨沂 276000)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，主要發(fā)病人群在50歲以上，發(fā)病率約占惡性血液病的10%，并呈發(fā)病逐漸上升趨勢(shì)，直到最近MM仍然被認(rèn)為是一種不能治愈的疾病。初發(fā)患者經(jīng)治療多數(shù)進(jìn)展為復(fù)發(fā)難治性，治療較困難。2003年5月，一種新型的靶向治療藥物硼替佐米被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)難治性MM的治療，前期研究顯示硼替佐米對(duì)復(fù)發(fā)難治性MM具有較好的療效，其療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療［1］。2006年4月～2012年2月，我院應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合阿霉素、地塞米松、沙利度胺(PADT方案)治療難治性復(fù)發(fā)性MM，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 16例復(fù)發(fā)難治性MM為本科住院患者，男12例，女4例，年齡45～68歲，平均年齡54歲;16例患者中IgG型8例，IgA型3例，IgGλ鏈型2例，輕鏈型3例。采用Duriesalmon分型系統(tǒng)(ISS)進(jìn)行分期:ⅢA 10例，ⅢB 6例，治療均處于疾病的進(jìn)展階段。16例患者既往均接受至少3個(gè)療程的標(biāo)準(zhǔn)劑量MPT(美法倫，地塞米松，沙利度胺)，M2(多柔比星，地塞米松，沙利度胺)或VADT(長春新堿，多柔比星，地塞米松，沙利度胺)方案的化療仍復(fù)發(fā)難治性病例。

1.2 治療方法 16例患者均接受PAD方案，28～35天為1療程。具體方案:法硼替佐米(商品名為Velcade，Millennium公司產(chǎn)品，每支3.5mg。國內(nèi)于2005年9月上市，商品名為萬珂)1.3mg/m2第1、4、8、11天用藥，在3 ～ 5s內(nèi)快速靜注;阿霉素45mg/m2第1天，每次注射硼替佐米之前給予地塞米松40mg靜脈滴注，第1～2天、第4～5天、第8～9天、第11～12天靜滴;沙利度胺100～200mg/天，第1～28天口服。治療期間給予阿昔洛韋預(yù)防病毒感染，B族維生素預(yù)防神經(jīng)毒性，每例患者均接受4～6周期的治療。

1.3 療效及不良反應(yīng) 全部病例在PADT方案治療前后查血常規(guī)、肝腎功及電解質(zhì)，血清蛋白電泳，血清免疫球蛋白，血尿輕鏈，血清免疫固定電泳及骨髓穿刺等判斷療效。采用2009年國際骨髓瘤工作組(IMEG)標(biāo)準(zhǔn)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者療效評(píng)估分為完全緩解(CR)，非常好的部分緩解(VGPR)，部分緩解(PR)，不良反應(yīng)采用WHO標(biāo)準(zhǔn)判斷。

2 結(jié)果

2.1 療效 16例患者治療均有效。完全緩解(CR)10例(62.5%)，其中2例MM治療2周期達(dá)到CR，8例治療3個(gè)周期達(dá)到CR，CR后鞏固治療2～3個(gè)周期。接近完全緩解(VGPR)4例(25%)，2例部分緩解(PR)(12.5%)，6例ⅢB患者治療后腎功能均得到緩解，其中4例腎功能恢復(fù)正常。

2.2 不良反應(yīng) 16例患者中均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，最常見的胃腸道不良反應(yīng)。6例出現(xiàn)惡心或嘔吐、食欲不振，1例出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉，水樣便，給予止瀉，補(bǔ)液治療3天后緩解，NCI.CTCAE分級(jí)為4級(jí)。其次為血液學(xué)不良反應(yīng)，16例患者全部出現(xiàn)不同程度的白細(xì)胞及血小板的減少，均出現(xiàn)Ⅱ～Ⅳ級(jí)反應(yīng)，其中1例治療前血小板計(jì)數(shù)237×109/L，治療后下降為17×109/L，無需輸注血小板。白細(xì)胞減少無需特殊處理，一般1周后自行恢復(fù)。2例出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，表現(xiàn)一過性上肢麻木，停藥后恢復(fù)，1例出現(xiàn)帶狀皰疹病毒感染，抗病毒治療后好轉(zhuǎn)，無一例因藥物相關(guān)不良反應(yīng)而停用治療。

3 討論

隨著我國人口老齡化，MM發(fā)病率逐年呈上升趨勢(shì)，目前的主要治療仍然是化療，常用的傳統(tǒng)化療方案有MPT，VAD，M2等。干細(xì)胞移植由于患者年齡，體質(zhì)等因素的限制難于普遍開展。傳統(tǒng)化療方案只能讓不到10%的患者達(dá)到CR。確診后患者的平均生存期為3～4年。近年來，蛋白酶體抑制劑硼替佐米作為一種新型的抗腫瘤藥物，已經(jīng)證實(shí)具有顯著的抗多發(fā)性骨髓瘤(MM)效應(yīng)［2］。不但為初治的患者帶來了希望，而且提升了復(fù)發(fā)難治性骨髓瘤的療效。

硼替佐米是一種人工合成的二肽類磷酸鹽類似物住，主要通過靶向泛素－蛋白酶體系統(tǒng)抑制NF－KB的活性來發(fā)揮抗腫瘤作用，能誘導(dǎo)凋亡。本組結(jié)果顯示:硼替佐米聯(lián)合阿霉素、地塞米松、沙利度胺為組合的化療方案緩解率隨著療程數(shù)的增加而逐漸提高。在難治復(fù)發(fā)性骨髓瘤的患者尤為明顯，本組16例患者之前均接受各種方案的反復(fù)治療，病情出現(xiàn)進(jìn)展，我們采用PADT方案再誘導(dǎo)均取得了非常好的療效，有效率高于文獻(xiàn)報(bào)道［3］。但病例數(shù)有限，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本觀察。而且14例達(dá)到了CR或VGPR，這是傳統(tǒng)化療方案難以達(dá)到的。

常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)為乏力、胃腸道反應(yīng)，另外周圍神經(jīng)病變亦比較多見，而且與接收療程數(shù)有關(guān)，亦不排除與聯(lián)合沙利度胺副作用有關(guān)，或者既往接受與含長春新堿的方案有關(guān)。血液學(xué)系統(tǒng)毒性為白細(xì)胞和血小板減少，多數(shù)在治療后6～10天后恢復(fù)基線水平，1例出現(xiàn)帶狀皰疹，與患者高齡及反復(fù)接受化療，反復(fù)接受糖皮質(zhì)激素抑制機(jī)體免疫反應(yīng)有關(guān)。經(jīng)抗病毒藥物治療后好轉(zhuǎn)。所以在治療前中加用抗病毒藥物預(yù)防是有必要的。6例合并腎功能不全患者均得到緩解和改善。由于硼替佐米在肝臟中代謝，對(duì)腎功能差的患者應(yīng)用也比較安全。所有不良反應(yīng)對(duì)癥治療后均獲得改善，其他副作用因病例較少有待進(jìn)一步觀察。

本研究資料結(jié)果顯示，對(duì)于既往經(jīng)過反復(fù)治療療效差的骨髓瘤患者，特別是合并腎功能不全及高齡患者，PADT方案應(yīng)為一種有效、安全的治療手段。

［1］Richardson PG，Barlogie B ，Berenson J，rt al.A phase 2 study of bortezomib in relapsed ，refractory myeloma［J］.N Engl J Med，2003，348:2609

［2］袁振剛，侯 建，周 帆，等.硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療16例復(fù)發(fā)，難治性多發(fā)性骨髓瘤患者［J］.中華血液學(xué)雜志，2006，27(8):653

［3］Richardson P，Sonneveld P ，Schuster MW，et al.Bortezomib or high－ dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma［J］.N Eng J Med，2005，352(24):2487