胡成琳 綜述，陳 林 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科 400010)

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)是一種獲得性的自身免疫性出血性疾病。發(fā)病率約為(5～10)/10萬人口，65歲以上老年人發(fā)病率有升高趨勢。男女發(fā)病率相近，育齡期女性發(fā)病率高于同年齡段男性。臨床表現(xiàn)主要以廣泛的皮膚黏膜出血為主，也可出現(xiàn)危及生命的內(nèi)臟出血，出血風(fēng)險隨年齡增加而增加。ITP的臨床出血癥狀與血小板數(shù)量減少的程度不一致，部分患者僅有血小板減少，沒有出血癥狀。2007年ITP國際工作組將“特發(fā)性血小板減少性紫癲”(idiopathic thrombocytopenie purpura)正式更名為“ITP”，國內(nèi)最近發(fā)表的ITP中國專家共識也將該病正式更名為“原發(fā)免疫性血小板減少癥”[1]。

近年來，對ITP的研究取得了一系列重要進(jìn)展，本文根據(jù)目前的指導(dǎo)方針、文獻(xiàn)綜述、臨床試驗和專家共識，就ITP的病因與發(fā)病機制做一綜述。

1 病因與發(fā)病機制

ITP于1735年由德國漢諾威的Werlhof定義為出血和紫癜的一個臨床綜合征，之后血小板在止血中的作用、脾臟在ITP中的作用相繼提出，但I(xiàn)TP的發(fā)病機制一直難以弄清。在這段時間Werlhof的疾病被命名為“特發(fā)性血小板減少性紫癜”。20世紀(jì)后期，ITP的自身免疫性因素得到認(rèn)同，出現(xiàn)了“免疫性血小板減少癥”的描述。目前，ITP發(fā)病機制可以概括為體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板過度破壞；體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常，血小板生成不足[1]。

1.1免疫因素 1951年，Evans提出ITP存在自身免疫機制，同年Harrington提出ITP患者的血清中存在抗血小板因子。2007年，Emmerich等[2]發(fā)現(xiàn)ITP患者B淋巴細(xì)胞刺激因子(B-cell activating factor，BAFF)水平高于正常對照組，提出BAFF可能是導(dǎo)致ITP的重要因素之一。同時，ITP患者體內(nèi)出現(xiàn)大量IgG型自身抗體，自身抗體與血小板表面糖蛋白相結(jié)合(包括GPⅡb-Ⅲa，GPⅠb-Ⅸ，GPⅠa-Ⅱa等)，形成抗原抗體復(fù)合物，被巨噬細(xì)胞攝取后在脾臟中破壞。但實驗證明不是所有患者均能檢測到血小板相關(guān)抗體，并非所有ITP患者的血漿或血清都能引起正常人血小板減少。隨著研究的深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)在ITP患者體內(nèi)同樣存在細(xì)胞免疫異常。Chang等[3]對ITP患者CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)水平按疾病活動期、治療未緩解期及治療緩解期3個階段進(jìn)行檢測，結(jié)果提示活動期和治療未緩解期細(xì)胞水平明顯低于治療緩解期及正常人水平。Treg具體作用機制尚不十分明確，可能有以下幾點。

1.1.1Th1過度激化，Th3活性降低，Th17協(xié)同Th1細(xì)胞的作用 大量研究證實輔助性T細(xì)胞(Th)與ITP的發(fā)生有重大關(guān)系。多數(shù)研究認(rèn)為，ITP患者呈Th1優(yōu)勢反應(yīng)模式，而Th1優(yōu)勢反應(yīng)除可促進(jìn)抗體產(chǎn)生外，還能直接促進(jìn)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。1996年Semple首次發(fā)現(xiàn)在小兒ITP患者體內(nèi)出現(xiàn)Thl細(xì)胞異?；罨?，相繼有大量研究證實慢性ITP患者存在Th1/Th2比例升高的情況，從而引起的ITP的病理改變。Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ，Th3細(xì)胞通過分泌TGF-β1發(fā)揮作用。Th17細(xì)胞是一類新的CD4+T細(xì)胞亞群，通過分泌IL-17發(fā)揮作用。研究證實Th17細(xì)胞與多種自身免疫性疾病有關(guān)。在ITP患者體內(nèi)Th17細(xì)胞比例升高，并且與Thl細(xì)胞水平呈正相關(guān)。Wang等[4]研究證實，ITP患者TGF-β1的表達(dá)減少、IFN-γ濃度增加，TGF-β1水平與血小板計數(shù)呈正相關(guān)，在慢性ITP患者IL-17和IFN-γ水平呈正相關(guān)，從而指出，IL-17和IFN-γ表達(dá)增加可能導(dǎo)致小兒慢性ITP患者細(xì)胞免疫功能嚴(yán)重失調(diào)，疾病的活動與TGF-β1生產(chǎn)的減少有關(guān)。Shan等[5]發(fā)現(xiàn)IL-18，作為T細(xì)胞炎癥介質(zhì)的強烈的誘導(dǎo)劑，能誘導(dǎo)Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，促進(jìn)Th1細(xì)胞因子極化。

1.1.2CD8+T細(xì)胞水平升高 CD8+T細(xì)胞主要是通過T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，通過凋亡機制及其胞質(zhì)顆粒依賴機制導(dǎo)致血小板破壞增加。CD8+T細(xì)胞水平升高，通過CX3C趨化因子受體-1(CX3CR1)及極遲反應(yīng)抗原-4(VLA-4)在骨髓中富集，經(jīng)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用參與對血小板的破壞[6]。另外，CD8+T細(xì)胞還可抑制衰老的巨核細(xì)胞在骨髓中的凋亡，導(dǎo)致血小板的無效生成[7]。

1.1.3自身反應(yīng)性T細(xì)胞、B細(xì)胞增多 CD4+CD25+Treg可通過其膜表面表達(dá)的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)與靶細(xì)胞結(jié)合，使靶細(xì)胞對IL-2的反應(yīng)性減低，抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的增殖。Zhang等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在ITP血漿中應(yīng)用細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4-免疫球蛋白(CTLA-4-Ig)能抑制糖蛋白反應(yīng)性T細(xì)胞增殖和自身抗體產(chǎn)生?；罨淖陨矸磻?yīng)性T細(xì)胞及B細(xì)胞增多，引起抗血小板抗體及細(xì)胞毒性T細(xì)胞生成，二者均導(dǎo)致血小板破壞增加。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能抑制CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞的活化和增殖，而且也能抑制B淋巴細(xì)胞活化和抗體生成，從而抑制由抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病的發(fā)生。這種免疫抑制性不具有MHC限制性，并通過分泌轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。對由抗血小板自身抗體或T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的巨核細(xì)胞造血抑制新的發(fā)病機制的認(rèn)識，奠定了對“血小板生成素受體激動劑(TRAs)”治療ITP的理論基礎(chǔ)。

1.1.4與抗原提呈細(xì)胞作用減弱 在ITP患者體內(nèi)，CD4+CD25+Treg水平和功能下降，分泌的IL-10水平隨之降低。IL-10可下調(diào)MHC-Ⅱ類分子在樹突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞上表達(dá)，阻斷CD28/B7途徑，抑制T細(xì)胞增殖與活化，發(fā)揮免疫抑制作用。IL-10水平下降，巨噬細(xì)胞吞噬作用增強，血小板被吞噬增多，數(shù)量減少導(dǎo)致ITP發(fā)病。

1.2感染 Gasbarrini最先報道幽門螺桿菌感染(helicoloacter pylori，Hp)與ITP的發(fā)生存在一定關(guān)系。Russo等[9]對意大利16個中心的ITP患者進(jìn)行大樣本研究，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)ITP患者成功根治Hp后血小板數(shù)能增加。另外，細(xì)胞毒素相關(guān)基因A(cytotoxin associated gene A，CagA)可通過誘導(dǎo)抗血小板相關(guān)抗體的產(chǎn)生導(dǎo)致血小板的破壞。李慧等[10]報道也顯示根除Hp，尤其是CagA蛋白有助于ITP患者血小板數(shù)量的上升。此外，成人ITP還與HCV、HIV及其他病毒感染相關(guān)，但發(fā)病機制尚不明確。

1.3氧化應(yīng)激 Zhang等[11]報道ITP免疫紊亂是由氧化應(yīng)激觸發(fā)而實現(xiàn)的，一種上皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激感應(yīng)器——血管非炎性蛋白-1(VNN1)基因的超表達(dá)只在慢性ITP中出現(xiàn)，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑(細(xì)菌脂多糖、亞砷酸鹽)刺激血液中的單核細(xì)胞表達(dá)VNN1顯著上調(diào)及抗過氧化物酶體增殖物激活受體PPARgamma(PPARγ)下調(diào)。VNN1是慢性ITP中發(fā)現(xiàn)的惟一一個異?；颍瑥亩型麖姆肿訉用鎸⒁贿^性ITP與持續(xù)性ITP區(qū)分開來。同時發(fā)現(xiàn)，氧化型谷胱甘肽比例在ITP患兒體內(nèi)與健康對照組相比明顯降低。

1.4藥物 藥物引起的血小板減少癥實則是藥物相關(guān)性血小板抗體產(chǎn)生，但難以檢測。奎寧是藥物相關(guān)性血小板減少癥最常見的原因。

1.5其他 有報道指出ITP患者存在記憶力和注意力問題，但認(rèn)知障礙與植物神經(jīng)功能紊亂無關(guān)，與ITP的嚴(yán)重程度無關(guān)。Du等[12]研究報道，TIM-3基因的多態(tài)性可能參與了ITP的發(fā)生。另有體外試驗發(fā)現(xiàn)瘦素能夠使脾臟單核細(xì)胞產(chǎn)生抗血小板抗體，慢性ITP患者處于高血漿瘦素及低可溶性瘦素受體狀態(tài)，據(jù)此推測瘦素可能參與ITP發(fā)生。

2 診 斷

ITP為臨床排除性診斷，不存在診斷上的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

從定義上，國內(nèi)外專家共識，將血小板持續(xù)減少3個月作為區(qū)分“新診斷”和“持續(xù)性ITP”的標(biāo)志，而超過12個月則診斷為“慢性ITP”。對于“重癥ITP”，國內(nèi)專家提出了PLT<10×109/L的概念，對臨床工作有更確切的指導(dǎo)意義。關(guān)于“難治性ITP”，國內(nèi)專家認(rèn)為需滿足3個條件：(1)脾切除后無效或者復(fù)發(fā)；(2)仍需要治療以降低出血的危險；(3)除外其他原因引起的血小板減少癥，確診為ITP[1]。

在診斷手段上，仍舊存在爭議。骨髓涂片及骨髓切片中巨核細(xì)胞的數(shù)量能夠預(yù)測ITP患者的治療效果，但其受到取材、涂片及操作者主觀因素影響，結(jié)果常有一定偏差。且骨髓巨核細(xì)胞的表現(xiàn)并非ITP特異性必然性的表現(xiàn)，部分專家對骨髓涂片在ITP診斷上的意義持保留意見。文獻(xiàn)[1,13]指出年齡大于60歲，或者要行脾切除術(shù)，以及對一線治療無效的患者需要行骨髓檢查。其次是血小板抗體檢查，血小板抗體可以區(qū)分免疫性與非免疫性血小板減少，但由于其檢測方法本身存在靈敏性和特異性的不足，限制了其運用的實際價值。另外，Thomas等[14]報道，網(wǎng)織血小板(reticulated platelets,RPs)與ITP治療反應(yīng)有關(guān)，對ITP患者治療過程中RPs動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)，血小板計數(shù)上升前先出現(xiàn)RPs升高達(dá)峰值。RPs計數(shù)可作為ITP療效判定的監(jiān)控指標(biāo)。

3 治 療

ITP的治療目的是控制出血、提高生活質(zhì)量，并不一味追求血小板數(shù)目的正常。國內(nèi)指南對于成人ITP患者PLT≥30×109/L，無出血表現(xiàn)，且不從事增加患者出血危險的工作或活動，發(fā)生出血的危險性比較小的患者，可予觀察和隨訪[1]。歐洲專家將該指標(biāo)設(shè)定在50×109/L[13]。在藥物的選擇上，國內(nèi)外專家共識存在差異，國內(nèi)未提及anti-D、氨苯砜，將環(huán)磷酰胺及霉酚酸酯列為非常規(guī)治療，歐洲專家將anti-D列為一線藥物，另外3個藥物列為二線藥物。

3.1一線治療 糖皮質(zhì)激素治療ITP的有效性得到國內(nèi)外專家的一致認(rèn)可。研究顯示，與口服潑尼松相比，大劑量糖皮質(zhì)激素治療ITP可以更快的提升血小板，并使血小板值提升更高，且對慢性復(fù)發(fā)ITP有效。眾多的對照試驗顯示高劑量靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)治療ITP其反應(yīng)率與糖皮質(zhì)激素相似，且反應(yīng)更快。而抗D治療適用于Rh(D)陽性，非脾切除的患者。抗D可以從較少的血清中獲取，在較短的時間內(nèi)注入，有一個潛在的較長的持續(xù)反應(yīng)期，有可能會減少脾切除的發(fā)生，可能是IVIg的一種有效的替代藥。

3.2二線治療 脾切除的主要優(yōu)點是術(shù)后不需要頻繁監(jiān)測，并在大多數(shù)情況不需要后續(xù)治療。脾切除術(shù)對80%ITP有效，其中66%可以獲得5年以上的持久應(yīng)答而無需其他治療，即便沒有完全反應(yīng)，許多患者仍然可以期待部分或瞬時反應(yīng)。但仍有10%～15%患者無反應(yīng)，并且30%～50%患者會復(fù)發(fā)，成為難治性ITP[15]。此外，還存在近期手術(shù)相關(guān)死亡及遠(yuǎn)期莢膜致病菌感染的風(fēng)險。腹腔鏡脾切除并發(fā)癥率及手術(shù)相關(guān)死亡率均低于開腹術(shù)。2011年，Sarpatwari等[16]和劉達(dá)全等[17]通過腹腔鏡路徑行射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)治療1例難治性ITP，為國際上首例脾臟RFA治療難治性ITP，術(shù)后隨訪8個月患者呈完全反應(yīng)，且無并發(fā)癥發(fā)生。盡管有專業(yè)中心采用銦111標(biāo)記自體血小板的方法[17]，但脾切除的效果，目前仍是無法預(yù)先做出確切判斷的。

長春堿類作為單藥治療，只能使一小部分慢性ITP患者的血小板數(shù)增加，且療效不持久。然而，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時，它可能是一個有用的緊急治療方法[18]。

Crow和Song[19]報道用CD44單抗治療8例ITP小鼠,其中4例ITP得以改善。這些數(shù)據(jù)表明，CD44的抗體可以治療小鼠ITP，一個非常低劑量的重組CD44單抗很可能能夠用于改善人類ITP。

利妥昔單抗治療ITP，約60%患者有效，約40%達(dá)到完全反應(yīng)，15%～20%患者治療效應(yīng)可以維持5年或更長的時間[20]。在一項前瞻性、開放性、單臂試驗第2階段長達(dá)2年的觀察中，33%患者血小板數(shù)大于或等于50×109/L，40%患者在沒有額外治療的情況下，血小板數(shù)大于或等于30×109/L[21]。有研究提出使用低劑量(每周100 mg，×4周)也是有效的，但需要更長的時間來響應(yīng)。目前，ITP患者利妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量是未知的，由于潛在的毒性和昂貴的費用，未來的研究以確定最佳劑量為方向。也有報道利妥昔單抗聯(lián)合大劑量地塞米松作為ITP的初始治療。

2008年FDA批準(zhǔn)的2個治療ITP的血小板受體激動劑(TRAs)：Romiplostim和Eltrombopag。Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗表明，這2種藥物都能高度有效地增加了健康志愿者和ITP患者的血小板數(shù)，對脾切除和未行脾切除的慢性ITP患者都具有很好的耐受性和有效性，減少了患者的出血。

Khellaf等[22]在一項非正式的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，Romiplostim能使65%的慢性難治性ITP患者取得安全持續(xù)的臨床受益，尤其是那些沒有嚴(yán)重出血的患者，首次發(fā)現(xiàn)ITP的出血評分對治療有預(yù)測意義。Kuter等[23]報道在為期52周的多中心、隨機對照觀察研究中，Romiplostim治療157例ITP沒有接受脾切除的患者，反應(yīng)率在第2周和第52周分別為71%和92%。Romiplostim治療能使患者出血事件發(fā)生率降低，輸血次數(shù)減少，生活質(zhì)量得到較大改善。長期數(shù)據(jù)跟蹤顯示，Romiplostim維持治療療效可長達(dá)4年[24]，81%患者減少了額外的ITP治療，包括皮質(zhì)類固醇和靜脈輸注免疫球蛋白[25],少數(shù)患者能成功地停止治療。Eltrombopag治療的患者59%實現(xiàn)了第43天的血小板數(shù)大于或等于50×109/L。在Garnock-Jones[26]精心設(shè)計的6周和6個月試驗研究中Eltrombopag也表現(xiàn)出了很好的安全性和有效性，長期(中位數(shù)持續(xù)時間100周)數(shù)據(jù)支持這些結(jié)果，脾切除術(shù)并未對Eltrombopag療效有影響，多數(shù)患者在停止治療后血小板數(shù)恢復(fù)到基線水平，這意味著慢性ITP患者常常需要長期TRAs治療。

TRAs在治療慢性ITP的未來戰(zhàn)略可能涉及其在使用聯(lián)合療法，目的是針對本病的特點——血小板生成減少和血小板破壞增加。

4 展 望

ITP為臨床排除性診斷的疾病，治療藥物眾多，各藥物作用機制不同，治療效果不一，導(dǎo)致了目前ITP治療難度大。隨著國內(nèi)外的研究在不斷的深入，為ITP的診治帶來了重大突破，但需要注意的是，對于占世界人口20%擁有56個民族的中國，ITP患者存在與西方國家患者不同的特點，需要國內(nèi)專家學(xué)者進(jìn)一步的調(diào)研，以期為更多的ITP患者帶來福音。

[1]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治的中國專家共識(修訂版)[J].中華血液學(xué)雜志，2011，32(3):214-216.

[2]Emmerich F,Bal G,Barakat A,et al.High-level serum B-cell activating factor and promoter polymorphisms in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Br J Haematol,2007，136(2):309-314.

[3]Chang DY，Ou YJ，Zhou RF,et al．Profiles of different subsets of CD4+T cells in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura[J]．Zhonghua Nei Ke Za Zhi，2010，49(3)：213-216．

[4]Wang JD，Chang TK，Lin HK.Reduced expression of transforming growth factor-beta1 and correlated elevation of interleukin-17 and interferon-gamma in pediatric patients with chronic primary immune thrombocytopenia(ITP)[J].Pediatr Blood Cancer，2011，57(4)：636-640.

[5]Shan NN，Wang X，Jiang YJ，et al．Secretion of IL-18 and IL-18 binding protein from splenocytes of ITP patients in vitro[J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2011，19(4):975-978.

[6]Olsson B，Ridell B，Carlsson L，et al．Recruitment of T cells into bone mallow of ITP patients possibly due to elevated expression of VLA-4 and CX3CR1[J]．Blood，2008，112：1078-1084．

[7]Li S，Wang L，Zhao C，et al．CD8+T cells suppress autologous megakaryocyte apoptosis in idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Br J Haematol，2007，139(4)：605-611．

[8]Zhang XL，Peng J，Sun JZ，et al．Modulation of immune response with cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 immunoglobulin-in-duced anergic T cells in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura[J]．J Thromb Haemost，2008，6(1)：158-165.

[9]Russo G，Miraglia V，Branciforte F，et al．Effect of eradication of helicobacter pylori in children with chronic immune thrombocytopenia：a prospective,controlled,muhicenter study[J]．Pediatr Blood Cancer，2011，56(2)：273-278．

[10]李慧，張晉琳，王小東，等.高毒力株幽門螺桿菌感染與慢性原發(fā)性免疫性血小板減少癥的關(guān)系及幽門螺桿菌根除治療的臨床療效[J].中華血液學(xué)雜志，2011,32(3)：199-200.

[11]Zhang B,Lo C,Shen L,et al.The role of vanin-1 and oxidative stress-related pathways in distinguishing acute and chronic pediatric ITP[J].Blood,2011,117(17):4569-4579.

[12]Du WT,Zhao HF,Xu JH,et al.The role of T-cell immunoglobolin- and mucin-domain-containing molecule-3 polymorphisms in idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Human Immunology,2009,70(6):398-402.

[13]Provan D,Stasi R,Newland AC,et al.International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia[J].Blood,2010,115(2):168-186.

[14]Thomas AK,Mattern D,Kohler G,et al.Reticulated platelet counts correlate with treatment response in patients with idopathic thrombocytopenic purpura and help identify the complex causes of thrombocytopenia in patients after allogenenic hematopoietic stem cell transplantation[J]. Cytometry B Clin Cytom,2007,72(4):241-248.

[15]Roberto Stasi.ITP,interrupted[J].Blood,2011,118(16):4297-4298.

[16]Sarpatwari A,Provan D,Erqou S,et al.Autologous111in-labelled platelet sequestration studies in patients with primary immune thrombocytopenia(ITP) prior to splenectomy:a report from the United Kingdom ITP Registry[J].Br J Haematol,2010,151(5):477-487.

[17]劉全達(dá)，孫萬軍，許小亞，等.射頻消融治療頑固性免疫性血小板減少癥[J].局解手術(shù)學(xué)雜志,2011,20(4):354-356.

[18]Boruchov DM,Gururangan S,Driscoll MC,et al.Multiagent induction and maintenance therapy for patients with refractory immune thrombocytopenic purpura(ITP)[J].Blood,2007,110(10):3526-3531.

[19]Crow AR，Song S.Amelioration of murine immune thrombocytopenia by CD44 antibodies:a potential therapy for ITP?[J].Blood,2011,117(3):971-974.

[20]Arnold DM,Dentali F,Crowther MA,et al.Systematic review:efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Ann Intern Med,2007,146(1):25-33.

[21]Godeau B,Porcher R,Fain O,et al.Rituximab efficacy and safety in adult splenectomy candidates with chronic immune thrombocytopenic purpura:results of a prospective multicenter phase 2 study[J].Blood,2008,112(4):999-1004.

[22]Khellaf M,Michel M,Quittet P,et al.Romiplostim safety and efficacy for immune thrombocytopenia in clinical practice:2-year results of 72 adults in a romiplostim compassionate-use program[J].Blood,2011,118(16):4338-4345.

[23]Kuter DJ,Rummel M,Boccia R,et al.Romiplostim or standard of care in patients with immune thrombocytopenia[J].N Engl J Med,2010,363(20):1889-1899.

[24]Bussel JB,Provan D,Shamsi T,et al.Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura:a randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet,2009,373(9664):641-648.

[25]Kuter DJ,Bussel JB,Newland A,et al.Long-term efficacy and safety of Romiplostim treatment of adult patients with chronic immune thrombocytopenia(ITP):final report from an open-label extension study(abstract)[C].ASH Annual Meeting Abstracts,2010.

[26]Garnock-Jones KP.Eltrombopag:a review of its use in treatment-refractory chronic primary immune thrombocytopenia[J].Drugs,2011,71(10):1333-1353.