姚曉燕 綜述，汪志紅 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 400016)

糖尿病是嚴重威脅人類健康的一種慢性疾病，2型糖尿病是糖尿病的主要類型。2007～2008年的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國20歲以上人群中糖尿病患病率已達9.7%，而糖尿病前期的患病率更是高達15.5%[1]。其所帶來的各種并發(fā)癥成為致殘與致死的主要原因，嚴格控制血糖可控制或延緩并發(fā)癥發(fā)生。而傳統(tǒng)的治療方法，包括運動飲食、藥物治療等難以使血糖長期保持正常水平。

糖尿病與肥胖密切相關(guān)，一項匯集了46 239名人群的調(diào)查顯示，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)值小于18.5 kg/m2、18.5～24.9 kg/m2、25～29.9 kg/m2及大于30 kg/m2人群的糖尿病患病率分別是4.5%、7.6%、12.8%及18.5%[1],提示肥胖者糖尿病的患病風險明顯增加。研究顯示男性腰身比(腰圍/身高)及女性腰圍、腰身比均較BMI與糖尿病更具相關(guān)性。提示脂肪分布相較于BMI在糖尿病發(fā)病中更為重要[2-3]。亞洲人群以中心型肥胖為主，與歐美國家人群相比，在同等的BMI下糖尿病的患病風險增加。此外肥胖還可引起高血壓、冠心病、血脂異常、睡眠呼吸暫停綜合征及某些癌癥等一系列慢性疾病。近年來，通過對減肥手術(shù)的觀察研究，發(fā)現(xiàn)減肥手術(shù)除在降低體質(zhì)量方面獲得理想療效外，還對2型糖尿病的控制起到了意想不到的作用，可長期將血糖控制在正常范圍內(nèi)，甚至達到治愈的效果。

1 手術(shù)方式及現(xiàn)狀

減重手術(shù)方式主要包括以下幾種：(1)限制型手術(shù)：可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)(AGB)、袖狀胃切除術(shù)；(2)膽胰分流術(shù)(BPD)；(3)混合型手術(shù)：胃轉(zhuǎn)流術(shù)(GBP)。其中GBP以其對糖尿病良好的治療效果及相對較少的并發(fā)癥成為目前臨床上最常用的手術(shù)方式。方法是沿胃小彎側(cè)向上切，將胃分出一個約30 cm3的袋狀小胃，并在Treitz韌帶下50～100 cm處切斷空腸，遠端空腸與小胃吻合，近端則于該吻合口下100～150 cm處與空腸行端側(cè)吻合。腹腔鏡技術(shù)的應用因可減少創(chuàng)傷，放寬了對患者的手術(shù)條件要求，加快了減重手術(shù)的發(fā)展[5]。

從治療效果分析，GBP對2型糖尿病的治療效果比對肥胖癥更好，因而被稱為“代謝手術(shù)”或“糖尿病手術(shù)”。目前，美國糖尿病學會的指南、國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)表的聲明、中華醫(yī)學會糖尿病學分會及外科學分會的專家共識均認可代謝手術(shù)可作為治療2型糖尿病的一種方法。其在臨床上的運用亦越來越多，從1998～2002年，美國減重手術(shù)增加了450%，減重手術(shù)外科醫(yī)生增加了144%，同時增加了146%的減重中心[5]。

2 GBP治療2型糖尿病的早期及長期有效性

Pories等對608例進行胃旁路術(shù)的肥胖患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)患者在14年間平均體質(zhì)量從304.4磅降至204.7磅，體質(zhì)量顯著下降。此外，對2型糖尿病有著令人鼓舞的治療效果，在術(shù)后早期體質(zhì)量顯著下降前伴有2型糖尿病的肥胖患者的空腹血糖即恢復正常，并在長達14年的隨訪觀察中顯示82.9%的病理性肥胖伴2型糖尿病及98.7%伴糖耐量受損患者的血糖、糖化血紅蛋白及胰島素水平均恢復并長期維持在正常水平[3]。Lima等[11]研究顯示19例具有代謝綜合征的絕經(jīng)前婦女在接受GBP后1個月空腹血糖即從術(shù)前的13.1 mmol/L降到了8.1 mmol/L，空腹胰島素則從17.0 mU/L降到了6.3 mU/L。一項關(guān)于亞洲人群減重手術(shù)的研究數(shù)據(jù)顯示，術(shù)后1年78.5%的2型糖尿病患者及94.7% 的IFG患者空腹血糖恢復正常，81.5% 的2型糖尿病患者及100% 的IFG患者HbA1c恢復到7%以下[15]。Buchwald等[6]的一項囊括了136項研究22 094例患者的薈萃分析顯示減重術(shù)后76.8%的病理性肥胖患者合并2型糖尿病的患者術(shù)后糖尿病完全緩解且86%的患者得到改善。Adams等[16]將9 949例進行GBP的患者與9 628名未進行手術(shù)治療的嚴重肥胖者相比較進行了7.1年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)手術(shù)組長期死亡率下降了40%，尤其是其中源于冠心病、糖尿病及癌癥等疾病的死亡率分別下降了56%、92%及60%。提示手術(shù)可顯著降低肥胖患者的長期死亡率。

另外，手術(shù)治療對不伴病理性肥胖的糖尿病患者亦可取得治療效果。黃致錕[2]對22例BMI介于25～35 kg/m2的GBP術(shù)后的2型糖尿病患者進行了1年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)術(shù)前及術(shù)后1年平均HbA1c分別為10.4%及6.0%，空腹血糖水平亦從(11.3±4.9)mmol/L降至(5.7±1.5) mmol/L，較術(shù)前明顯改善，術(shù)后12個月14例患者達到糖尿病治愈，20例患者不再需要口服降糖藥物。其他一些國內(nèi)外研究也證實GBP對不伴肥胖的2型糖尿病患者的治療上同樣具有顯著效果。但目前對于非肥胖型患者的手術(shù)治療研究仍然較少，缺乏大規(guī)模的隨機前瞻性對照研究證據(jù)。

3 GBP對其他肥胖相關(guān)性疾病的治療作用

減重手術(shù)對高脂血癥、高血壓、睡眠呼吸暫停綜合征等肥胖相關(guān)性疾病亦有良好的治療效果。Buchwald等[6]薈萃分析顯示減重術(shù)后70%的高脂血癥改善、61.7%高血壓及78.5%的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)患者的病情得到了緩解。一項對亞洲肥胖人群的研究顯示在體質(zhì)量減輕20 kg時低通氣指數(shù)(AHI，即平均每小時睡眠中的呼吸暫停及低通氣次數(shù))可減輕50%，減重術(shù)后體質(zhì)量下降可使重度OSA患者獲得顯著改善，而輕中度OSA體質(zhì)量下降后存在改善趨勢，但差無統(tǒng)計學意義[13]。Hofs?l等[7]通過1年的臨床試驗發(fā)現(xiàn)GBP術(shù)后49%患者高血壓得到改善，收縮壓及舒張壓平均下降14 mm Hg和12 mm Hg。術(shù)后總膽固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白分別下降1.2 mmol/L、0.9 mmol/L、1.0 mmol/L，高密度脂蛋白升高0.2 mmol/L，血脂異常得到全面改善，同時降低了左室肥厚的發(fā)病率及心血管風險。Sj?str?m等[12]對瑞典手術(shù)及傳統(tǒng)方法治療肥胖患者進行了長達10年的長期隨訪觀察結(jié)果顯示，手術(shù)組除了可顯著降低體質(zhì)量及長期有效緩解糖尿病外，對高三酰甘油及低密度脂蛋白血癥、高血壓、高尿酸血癥有長期的治療作用，能有效地減少心血管危險因素，但在高膽固醇血癥的治療上無明顯差異。

4 GBP治療2型糖尿病可能機制

4.1能量攝入減少 GBP后從2個方面減少能量攝入：(1)食物攝入減少：①GBP術(shù)后胃容積減小，胃壁張力增加，食物排空減慢，易感早飽，減少了患者對食物的攝入。研究提示GBP術(shù)后6周及1年，患者的食量分別減少了62%與41%[8]。②胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、Peptide YY等胃腸激素可通過引起飽腹或饑餓感影響患者食欲，GBP術(shù)后胃腸道生理結(jié)構(gòu)改變，胃腸激素分泌變化，影響食欲，從而減少患者進食[14]。(2)營養(yǎng)吸收不良：GBP曠置了大部胃、十二指腸及近端空腸，將膽胰液引流到遠端回腸，減少了腸道對營養(yǎng)的吸收，達到降低血糖的作用。但章勇等[9]的動物試驗顯示：在攝食減少組大鼠空腹血糖降低，但糖耐量及胰島素抵抗并未得到改善。而胃空腸轉(zhuǎn)流(GJB，曠置整個十二指腸和近端空腸)組與空回腸短路(JIB，曠置大部分回腸)組在相同攝食的情況下，GJB組的空腹血糖、糖耐量及胰島素抵抗相較而言改善顯著，而JIB組并未明顯改善，且GJB組保留了全胃仍能達到有效控制血糖的作用，提示攝入減少并非控制血糖的主要原因。

4.2胃腸激素 GBP及BPD較限制性手術(shù)在體質(zhì)量減輕及糖尿病改善上效果更好，且在體質(zhì)量下降前即有糖尿病的改善[3,11]。目前有2種學說，前腸學說:十二指腸及近端空腸可分泌某種胰島素抵抗因子，曠置前腸后其信號傳導受抑而分泌減少。后腸學說：食糜提前進入了遠端回腸，刺激遠端腸道促進GLP-1等激素分泌影響糖代謝，認為胃腸道參與了肥胖及2型糖尿病的病理生理改變。M?kinen等[19]研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者十二指腸及空腸糖攝取較體型瘦者顯著降低，而減重手術(shù)可改善空腸糖攝取，但十二指腸糖攝取無改善作用。伴或不伴2型糖尿病的肥胖患者在近端腸道均存在顯著胰島素抵抗，空腸糖攝取改善與術(shù)后全身及骨骼肌胰島素敏感性及糖尿病改善呈線性關(guān)系。提示腸道胰島素抵抗是2型糖尿病的重要因素之一。

GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)是具有葡萄糖依賴性的腸促胰島素，引起大約50%餐后血胰島素分泌，是主要的腸降血糖素。GLP-1主要由回腸L細胞分泌，糖尿病患者GLP-1的分泌水平尤其是餐后分泌水平降低，GBP后食糜早期到達回腸末端，刺激GLP-1分泌，餐后GLP-1升高，改善糖耐量，試驗表明這種改善可被GLP-1受體拮抗劑逆轉(zhuǎn)，證實術(shù)后糖耐量改善與GLP-1的作用相關(guān)。而GIP的術(shù)后改變尚不明確[21]。vehlíková等[20]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后OGTT顯示GLP-1分泌明顯增強，但胰島素分泌僅輕度改善，且相對于非糖尿病患者來說仍是受損的，認為術(shù)后2型糖尿病的改善主要是源于胰島素敏感性增強。但Lima等[11]研究發(fā)現(xiàn)GBP術(shù)后1個月患者空腹血糖及胰島素水平顯著降低，而胰島素敏感性卻沒有增加，認為早期糖代謝的改善是獨立于胰島素敏感性改變的。

4.3體質(zhì)量下降及脂肪因子 體質(zhì)量下降被認為是術(shù)后糖尿病改善的重要原因之一。腹型肥胖時可引起脂肪因子水平發(fā)生變化，并引起慢性炎癥導致胰島β細胞分泌功能受損及IR[17]。Stacy等研究證實GBP后，患者的糖尿病得到改善的同時，腰圍及體質(zhì)量下降，瘦素水平降低，脂聯(lián)素水平升高，所檢測的炎癥指標如CRP、纖維蛋白原、IL-6等水平降低，肥胖患者的炎癥背景得到改善[10]。提示體質(zhì)量下降和炎癥狀態(tài)的改善與糖尿病的緩解密切相關(guān)。

5 手術(shù)適應證

目前，對于手術(shù)治療糖尿病的適應證仍存在爭議，其中包括對年齡、BMI、病程、胰島儲備功能及腰圍、腰臀比、腹腔內(nèi)脂肪及并發(fā)癥等相關(guān)因素的探討，目前的糖尿病手術(shù)治療的研究人群多為BMI值偏高的人群，非肥胖型2型糖尿病患者手術(shù)治療缺乏大規(guī)模的臨床證據(jù)。Pories等[24]認為單純BMI值不能反映脂肪的分布與構(gòu)成，以BMI>35 kg/m2作為手術(shù)適應證是不適宜的。另外，2型糖尿病是一個進展性疾病，β細胞呈進行性惡化，應盡早手術(shù)以提高手術(shù)的有效性，并在術(shù)前對胰島細胞功能進行檢測[22]。

最近，根據(jù)目前的證據(jù)各大權(quán)威學術(shù)組織對手術(shù)治療糖尿病的適應證發(fā)布了相應的指南、聲明或共識。2010年美國糖尿病治療指南指出[26]，對于BMI≥35 kg/m2的2型糖尿病患者，胃轉(zhuǎn)流術(shù)是可以考慮的治療方法。2011年IDF[27](國際糖尿病聯(lián)盟)針對減重手術(shù)的立場聲明是：(1)對于BMI≥32.5 kg/m2的2型糖尿病亞洲患者，手術(shù)是可以接受的治療方案；(2)對于BMI在27.5～32.5 kg/m2之間，且最佳藥物治療不能對其糖尿病進行有效控制的亞洲患者中，特別是同時存在其他嚴重心血管疾病風險因素的患者，手術(shù)應被視為替代治療方案。2011年5月由中華醫(yī)學會糖尿病學分會及外科學分會聯(lián)合發(fā)布的《手術(shù)治療糖尿病專家共識》指出：(1)BMI≥35 kg/m2的有或無并發(fā)癥的T2DM亞裔人群中，可考慮行減重/腸胃代謝手術(shù)；(2)BMI 30～35 kg/m2且有T2DM的亞裔人群中，生活方式和藥物治療難以控制血糖或合并癥時，尤其具有心血管風險因素時，減重/胃腸代謝手術(shù)應是治療選擇之一；(3)BMI 28～29.9 kg/m2的亞裔人群中，如果其合并T2DM，并有向心性肥胖(女性腰圍大于85 cm，男性大于90 cm)且至少額外的符合2條代謝綜合征標準：高三酰甘油、低高密度脂蛋白膽固醇水平、高血壓。對上述患者減重/胃腸代謝手術(shù)應也可考慮為治療選擇之一[18]。

6 并發(fā)癥

Nancy等對密歇根25家醫(yī)院統(tǒng)計不同術(shù)式的短期并發(fā)癥情況，其總的并發(fā)癥發(fā)生率為7.3%，其中多為傷口問題及一些輕度并發(fā)癥，GBP后嚴重并發(fā)癥(如腸梗阻、吻合口瘺、呼吸衰竭等)的發(fā)生率及死亡率分別為3.6%及0.14%，較AGB的0.9%及0.04%高。而胃袖帶切除術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率為2.2%，介于二者之間[25]。薈萃分析顯示不同術(shù)式的死亡率分別是AGB 0.1%，GBP 0.5%，BPD 1.1%[6]。

此外，減重手術(shù)由于攝入減少及吸收不良可帶來鈣、鐵、鋅、硒及維生素B1、B12、D、A、E、K等礦物質(zhì)及維生素的缺乏，帶來蛋白質(zhì)能量缺乏等問題，長期的營養(yǎng)不良可增加骨質(zhì)疏松、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、多因子性貧血及血管疾病等的風險。經(jīng)期婦女更是術(shù)后缺鐵性貧血的危險人群。因此，術(shù)后對患者的管理是必要的，包括：維生素礦物質(zhì)的補充治療；6個月內(nèi)使用熊去氧膽酸抑制膽石形成；長期規(guī)律隨訪觀察；并對患者進行健康教育增加患者的依從性等[4]。

7 展 望

手術(shù)治療糖尿病作為一種新的治療方式，也是糖尿病治療史上的里程碑，對糖尿病治療效果明確，可增加患者的依從性，改善患者生活質(zhì)量，但手術(shù)作為一種有創(chuàng)性治療，可帶來一定的手術(shù)風險及相關(guān)并發(fā)癥。而且目前其治療機制尚不完全清楚。如何使患者獲益更多，還需對手術(shù)治療糖尿病的相關(guān)問題做進一步深入的研究，如手術(shù)成功的機制，嚴格評估手術(shù)的有效性、安全性及理論機制，術(shù)后糖尿病管理的最佳方案，對適合手術(shù)的糖尿病患者進行分析并制訂方案，隨機對照研究對不同減重手術(shù)治療糖尿病的效果進行評估，并對手術(shù)和非手術(shù)治療方法進行比較等等。作者相信隨著對手術(shù)治療糖尿病的更多研究結(jié)果的出現(xiàn)，將來有望出現(xiàn)基于手術(shù)機制的新型降糖藥物。

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