陳 博 綜述，劉紅亮 審校

(重慶市腫瘤研究所麻醉科 400030)

自Serturner在1803年從阿片中提取得到嗎啡以來[1]，阿片類鎮(zhèn)痛藥在急性或慢性疼痛治療方面都起著主導(dǎo)性作用。其中，嗎啡被WHO推薦為治療重度癌痛的金標(biāo)準(zhǔn)。研究證實阿片類物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用是通過中樞和外周兩種機制[2]，而阿片類鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)生的某些不良反應(yīng)如便秘、胃腸蠕動緩慢、胃排空延遲及影響腫瘤細胞生長則依賴于外周阿片受體。因此，人們開始探索合成外周阿片受體拮抗劑并應(yīng)用于臨床。該類藥物包括methylnaltrexone(MNTX)和alvimopan，它們能選擇性阻斷外周阿片受體引起的不良反應(yīng)而不會影響阿片類藥物的中樞鎮(zhèn)痛作用[3]。本文將對MNTX近年來的研究進展綜述如下。

1 MNTX的藥理學(xué)

MNTX是第一個用于臨床的外周阿片受體拮抗劑,并在2008年通過了美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于中、晚期癌癥患者因阿片類藥物引起便秘的姑息治療。

1.1MNTX的化學(xué)結(jié)構(gòu) MNTX(相對分子質(zhì)量436.3)為阿片受體拮抗劑納曲酮的季胺衍生物[4]，為納曲酮分子結(jié)構(gòu)的環(huán)氮上增加了一個甲基基團。這種合成的新帶電化合物MNTX極性大、脂溶性小，不易透過血腦屏障[5-6]，可選擇性地拮抗外周μ受體發(fā)揮作用。

1.2MNTX的藥代動力學(xué) MNTX經(jīng)皮下注射后迅速吸收并在體內(nèi)分布，穩(wěn)態(tài)分布容積為1.1 L/kg[7]，在30 min左右達到血漿峰濃度[8]。在0.15～0.5 mg/kg劑量范圍內(nèi)，MNTX的血漿峰濃度及血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)與其給藥劑量之間呈線性關(guān)系[9]。 MNTX的血漿蛋白結(jié)合率為11%～15%[7]。少部分經(jīng)過肝臟代謝，MNTX在體內(nèi)有5種代謝產(chǎn)物，其中6-甲基納曲醇同分異構(gòu)體和硫酸甲基納曲酮是主要的代謝產(chǎn)物，未發(fā)現(xiàn)MNTX經(jīng)N-脫甲基代謝途徑代謝為納曲酮的明顯證據(jù)[10]。85%的藥物以原型經(jīng)尿液排出。MNTX的消除半衰期為8 h[9]。

2 MNTX的給藥途徑

MNTX可以口服、皮下及靜脈給藥。Yuan等[8]的研究顯示腸溶型的口服劑型能減少藥物在胃的吸收,使藥物只在小腸或大腸被吸收利用，從而發(fā)揮更大的藥物作用。 隨著2008年MNTX皮下給藥方式正式獲FDA批準(zhǔn)，MNTX在歐美國家得到更加廣泛的臨床應(yīng)用。動物實驗表明MNTX 0.66 mg/kg硬膜外腔注射后,藥物幾乎不從硬膜外穿透硬脊膜滲透進入腦脊液[11]。

3 MNTX的臨床應(yīng)用

3.1增加胃腸蠕動 阿片類藥物無論單次給藥還是持續(xù)給藥都會直接影響胃腸功能，它們通過減慢胃腸運動、減少消化道液體分泌、增加消化道液體吸收而導(dǎo)致便秘[12-13]。其減慢胃腸運動的機制可能是阿片類藥物與位于腸內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)上的阿片受體相結(jié)合，抑制黏膜下神經(jīng)叢的運動神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，減少胃腸道縱行肌收縮；同時通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)血管活性腸肽(vasoactive intestine polypeptide,VIP)和一氧化氮(NO)的釋放，增加環(huán)行肌收縮共同導(dǎo)致胃腸道推進運動停滯。阿片類藥物與外周阿片受體結(jié)合還能通過抑制VIP和前列腺素E1(prostaglandin E1 ，PGE1)的釋放及促進去甲腎上腺素(noradrenalin,NE)和5羥色胺(5-HT)的釋放，減少消化道液體分泌[14-15]。大便軟化劑和通瀉劑對阿片類藥物引起的便秘治療效果很差。早在20世紀(jì)80年代動物實驗就已經(jīng)證實MNTX能夠治療阿片類藥物引起的便秘而不會影響阿片類藥物的中樞鎮(zhèn)痛作用。通過實驗在志愿者身上觀察到,MNTX無論口服、靜脈還是皮下給藥都能有效地逆轉(zhuǎn)阿片類藥物引起的便秘[16-18]。 對于長期服用阿片類鎮(zhèn)痛藥的癌癥患者，皮下注射MNTX能治療頑固性便秘[4]。 當(dāng)皮下注射MNTX 劑量達0.15 mg/kg時，可出現(xiàn)腹痛和腹脹等不良反應(yīng)[19]。

3.2緩解術(shù)后腸麻痹 患者在接受腹部手術(shù)后，經(jīng)常會出現(xiàn)腸麻痹，原因包括外科手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)、急性炎癥反應(yīng)及不同的麻醉方法等。其中，手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)激活胃腸道分泌的內(nèi)源性阿片肽以及術(shù)中、術(shù)后給予外源性阿片類鎮(zhèn)痛藥延緩術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)。有學(xué)者在MNTX與術(shù)后腸道功能紊亂的隨機雙盲研究中，將65例行結(jié)腸切除術(shù)的患者被隨機分成對照組和靜脈注射MNTX組，結(jié)果顯示靜脈注射MNTX的患者較對照組患者平均腸道恢復(fù)時間和平均住院時間均減少30 h。聯(lián)合多種方法緩解術(shù)后胃腸道功能紊亂可能是最有效，其中包括快通道手術(shù)的實施、胸段硬膜外阻滯術(shù)后鎮(zhèn)痛、盡量減少阿片類藥物的使用及外周阿片受體拮抗劑的應(yīng)用[20]。

3.3MNTX對腫瘤細胞學(xué)影響 大量研究證實阿片類藥物可以影響腫瘤細胞的增殖、遷移、凋亡、血管新生以及免疫功能。Gupta等[21]的研究顯示臨床劑量嗎啡可以促進人類皮膚毛細血管內(nèi)皮細胞增殖，Leo等[22]的研究同樣顯示低濃度嗎啡能促進人類臍動脈內(nèi)皮細胞增殖。其機制可能是阿片類藥物與位于內(nèi)皮細胞膜上的阿片受體(G蛋白偶聯(lián)受體)結(jié)合后，激活絲裂原激活蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(MAPK/ERK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路三級級聯(lián)反應(yīng)，按順序激活MAPK激酶激酶(MAPKKK)、MAPK激酶(MAPKK)、MAPK，激活后的ERK/MAPK進入細胞核，磷酸化多種轉(zhuǎn)錄因子和核蛋白，促進細胞增殖[21-22]。阿片類藥物與阿片受體結(jié)合還可以激活經(jīng)典的磷脂酰肌醇3激酶/絲氨酸蛋白激酶(PIK3/Akt)信號傳導(dǎo)通路，PIK3激活后產(chǎn)生第二信使3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，PIP3與細胞內(nèi)信號蛋白Akt和磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1(PDK1)結(jié)合，使PDK1磷酸化Akt蛋白的絲氨酸Ser308導(dǎo)致Akt活化。活化的Akt通過磷酸化作用抑制下游靶蛋白(Bcl-2 associated death,BAD)抗腫瘤細胞凋亡[23]。

腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移除了與腫瘤細胞的增殖、凋亡密切相關(guān)以外，還必須依賴于新生血管的形成。腫瘤的生長首先需要建立一個新生血管網(wǎng)絡(luò)，豐富的新生血管輸送氧氣、營養(yǎng)、轉(zhuǎn)運代謝產(chǎn)物，滿足腫瘤組織無限生長的需要。而腫瘤組織中的血管新生與最重要的血管生成促進因子血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)直接相關(guān)。VEGF與位于血管內(nèi)皮細胞膜上的VEGF受體結(jié)合，形成二聚體及酪氨酸發(fā)生自身磷酸化，激活并將細胞膜激酶級聯(lián)反應(yīng)信號傳遞到細胞核，引發(fā)內(nèi)皮細胞一系列變化，包括誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞DNA合成及增殖，促進腫瘤組織新生血管形成并維持其完整性，增加血管通透性[24]。而阿片類藥物能激活VEGF受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。此外，阿片類藥物和內(nèi)皮細胞上特異性μ3阿片受體結(jié)合，能激活一氧化氮合酶(NOS)/NO信號通路。釋放的NO導(dǎo)致新生血管擴張，從而增加血管的口徑和流量，對腫瘤組織的新生血管提供充足的血供，促進新生血管的生長[23]。

最近的動物實驗表明，μ阿片受體參與調(diào)節(jié)腫瘤進程,而MNTX能明顯延緩腫瘤生長[25]。有學(xué)者將μ阿片受體基因敲除小鼠體內(nèi)注入Lewis肺癌細胞后未發(fā)現(xiàn)腫瘤生長,與對照組野生小鼠比較存在顯著差異。而將對照組野生小鼠注射MNTX后發(fā)現(xiàn)90%的小鼠體內(nèi)腫瘤生長明顯被抑制。其機制可能是MNTX阻斷μ阿片受體介導(dǎo)的VEGF受體磷酸化及其下游靶蛋白Rho亞家族蛋白(RhoA)的激活從而阻斷了VEGF受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤血管新生及細胞遷移[26]。有研究顯示非受體酪氨酸激酶(Src)參與調(diào)節(jié)VEGF受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中RhoA的活性。Singleton等[27]認(rèn)為MNTX激活了位于內(nèi)皮細胞的蛋白酪氨酸磷酸酶受體(RPTPμ)，該受體的激活抑制了內(nèi)皮細胞質(zhì)內(nèi)Src活性，因此不能激活RhoA,從而阻斷Src介導(dǎo)VEGF受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路?；罨问降腟rc還可以激活其他參與血管新生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號途徑，mTOR是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細胞內(nèi)mTOR至少存在兩種不同的復(fù)合體，(1)mTOR與raptor蛋白結(jié)合形成雷帕霉素敏感的復(fù)合體；(2)mTOR與rictor蛋白結(jié)合形成雷帕霉素不敏感的復(fù)合體。活化的Src激活mTOR和rictor結(jié)合形成的復(fù)合體，能使下游Akt蛋白質(zhì)的氨基酸磷酸化，從而激活A(yù)kt蛋白的活性，激活的Akt能促進mTOR和raptor形成復(fù)合體導(dǎo)致血管新生、內(nèi)皮細胞增殖及遷移[28]。

已經(jīng)獲得美國FDA批準(zhǔn)用于臨床的外周阿片受體拮抗劑MNTX能選擇性拮抗外周μ受體，治療阿片類藥物引起的不良反應(yīng)，如便秘、胃腸功能失調(diào)。目前的實驗室研究數(shù)據(jù)表明MNTX能拮抗阿片類藥物對腫瘤細胞的影響作用。相信今后更多的臨床研究將涉及MNTX的細胞作用，MNTX也將可能會在腫瘤、疼痛及免疫治療方法發(fā)揮極其重要的作用。

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