趙江濤,胡大為(.承德醫(yī)學院，河北承德 067000;.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤外科)

乳腺癌居女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位，每年全球約40 萬人死于該病，且發(fā)病率逐年上升。大量研究表明，癌基因腫瘤抑制基因的異常與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關。乳腺癌的癌變過程中，相關基因改變具有重要的診斷和預后價值[1]。在與乳腺癌有關的指標研究中，P53癌基因蛋白是判斷原發(fā)性乳腺癌的較好指標[2]。原癌基因Her-2是一種跨膜的酪氨酸生長因子受體，它的過度表達在乳腺癌中的研究最為深入，是腫瘤發(fā)展的早期事件;Ki-67是一種與細胞周期相關的蛋白質(zhì)，是近幾年來多數(shù)研究認為能有效評估腫瘤細胞增殖活性的重要標記物[3];PTEN基因是1997年繼P53基因之后人類腫瘤中最常發(fā)生突變的抑癌基因，在乳腺癌中低表達是乳腺癌常見的事件[4]?，F(xiàn)將相關的研究進展綜述如下。

1 p53與乳腺癌的相關性

1.1 p53的簡介 p53基因位于人類第17號染色短臂上，全長約20kb，基因組有11個外顯子，是編碼有392個氨基酸組成的相對分子量為5.3×103的核磷蛋白。p53基因分野生型和突變型，前者能抑制多種癌基因，如ras、myc等的轉化活性，從而被認為是一種抑癌基因，它能誘導終末分化，維持基因穩(wěn)定，觸發(fā)衰老和誘導細胞凋亡，是負生長調(diào)控因子;而突變型不但沒有抑癌功能，還能抑制野生型p53的活性，從而引起細胞的轉化，促進細胞癌變[5]。

1.2 p53基因與乳腺癌的研究進展 眾多研究表明，p53基因突變、缺失或失活是多種腫瘤的發(fā)生的原因，并主要發(fā)生在突變型的p53。近幾年來研究發(fā)現(xiàn)，p53與細胞凋亡的調(diào)控有密切關系，野生型p53的功能就像“分子警察”監(jiān)控著細胞的基因組完整性，如果細胞DNA受損，p53基因產(chǎn)物積累，誘導細胞進入G1靜止期，啟動修復系統(tǒng)進行修復。若修復失敗，p53基因產(chǎn)物可誘導凋亡來觸發(fā)細胞死亡，組織具有癌變的傾向的基因突變細胞產(chǎn)生。而突變型的p53失去對細胞的監(jiān)視功能，不能引起細胞增殖的停滯或凋亡，使細胞帶著受損及錯配的DNA進入S期，結果是細胞基因不穩(wěn)定而發(fā)生基因突變和染色體畸變，最后發(fā)生癌變。P53蛋白作為轉錄因子，通過阻止細胞復制和發(fā)動細胞凋亡來保持基因穩(wěn)定性，維持細胞正常生長，抑制惡性增殖，對細胞生長起負調(diào)節(jié)作用。若該基因由于突變，丟失或重排而失活，細胞可能發(fā)生惡性變。國內(nèi)外學者對乳腺癌突變型p53表達研究發(fā)現(xiàn)，表達陽性的乳腺癌與其組織分級和乳腺癌的高度浸潤生長存在明顯相關性，p53基因產(chǎn)物的表達與乳腺組織分級有明顯的相關性，分級1級的乳腺癌p53表達率37.5%，2級為60%,3級為82.4%，隨分級的增高，其p53表達量也增高，突變后的p53可能在細胞DNA復制合成和細胞增殖中起重要作用。p53表達陽性的腫瘤的S期細胞明顯高于p53表達陰性患者。通過對患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，不論淋巴結有無轉移，p53陽性對生存期、發(fā)病期、轉移期都是很重要的，但無顯著差異[6]。p53蛋白陽性可提示:淋巴結陰性的患者具有早期復發(fā)的可能性。ER陽性乳腺癌的細胞一般分化好，發(fā)展慢;ER陰性的患者則分化差，侵襲性強，惡性度高。p53蛋白表達與臨床分期、淋巴結轉移呈正相關。p53可作為判斷患者預后的有效指標[7]。

2 Her-2與乳腺癌的相關性

2.1 Her-2的簡介 Her-2位于17號染色體長臂，是編碼分子量為185KD的跨膜糖蛋白，由胞內(nèi)酪氨酸激酶結構域、跨膜區(qū)和胞外結構域三部分構成，是組成具有蛋白酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，屬于表皮生長因子受體家族的成員[8]。到目前為止，還沒發(fā)現(xiàn)與其直接結合的配體，與其它受體結合成異二聚體后能發(fā)揮信號轉導的功能，與不含Her-2的二聚體相比其信號更強[9]。另一方面，Her-2的異二聚體使表皮生長因子在細胞膜過度表達，加速了細胞的增殖，導致腫瘤形成和生長加快[10]。

2.2 Her-2基因與乳腺癌的研究進展 Her家族調(diào)節(jié)正常的乳腺的生長和發(fā)育，但Her-2的過度表達與乳腺癌有關。1987年，Slamon等[11]在一項對189例乳腺癌患者的研究中，首次報道了原癌基因Her-2的擴增，并指出由于該基因多拷貝的性質(zhì)導致腫瘤易復發(fā)和臨床預后差。1990年后，在對Her-2表達大規(guī)模的實驗研究發(fā)現(xiàn)，Her-2過度表達是乳腺癌重要的預后和預測分子標記物，其意義僅次于腋窩淋巴結陽性數(shù)。Her-2基因表達增高，與原發(fā)性腫瘤的組織學或細胞核分級差、陽性淋巴結水平、腫瘤體積大、腫瘤細胞增殖活性高和DNA多倍體有關，與腫瘤雌激素受體及孕激素受體表達呈負相關[12]。臨床實踐中有20%-30%乳腺癌可檢測到Her-2基因擴增。這些Her-2過度表達的乳腺癌患者往往表現(xiàn)為生存率低，腫瘤惡性程度高，病情進展快，易發(fā)生淋巴結轉移。這是由于Her-2基因常與如下的生物學有關:細胞增殖增加，細胞生存，侵襲性和轉移性抗原活性增加[13]?？傊?，Her-2擴增的乳腺癌傾向于早期復發(fā)，且患者生存期短。檢測Her-2是否高表達對于患者的預后判斷，治療方案的選擇具有重要意義。

3 PTEN與乳腺癌的相關性

3.1 PTEN的簡介 抑癌基因PTEN是1997年由3位研究者在染色體10q23克隆到的一個基因。定位于10q23.3，含9個外顯子，8個內(nèi)含子，其mRNA長度為5.5kb，產(chǎn)物為PTEN蛋白，由1209個核苷酸編碼的403個氨基酸構成。它在第122-123位氨基酸序列，符合絡氨酸磷酸化酶和絡氨酸雙特異磷酸化酶的催化中心同源序列，并有一段氨基酸序列與細胞骨架蛋白tensin同源，是至今發(fā)現(xiàn)的第一個具有磷酸酯酶活性的抑癌基因。

3.2 PTEN基因與乳腺癌的研究進展 PTEN的抑癌機制可能為:(1)體外實驗顯示，PTEN蛋白的磷酸酯酶活性可使磷酸化的蘇氨酸和酪氨酸殘基去磷酸化，與細胞內(nèi)信息傳遞有關，參與細胞生長、凋亡等調(diào)控途徑。野生型PTEN可通過抑制MAPK細胞信號傳導途徑抑制腫瘤生長，促使其凋亡[14]。在體外和動物實驗發(fā)現(xiàn)，其表達降低可促使乳腺細胞癌變。(2)PTEN有一段與tensin同源序列，tensin是一種細胞骨架蛋白，參與細胞與細胞外基質(zhì)粘附。實驗表明，PTEN具有tensin類似功能，對細胞移動有抑制作用，PTEN失活或突變有助于腫瘤細胞浸潤和轉移的發(fā)生。馬銀斌等[15]研究顯示，PTEN在48%(73/151)的乳腺癌表達喪失，且與淋巴結轉移和ER相關，而與腫瘤分級、分期、復發(fā)、PR無關。在乳腺癌中表達下降機制可能為:(1)PTEN基因發(fā)生超甲基化。(2)PTEN基因發(fā)生LOH(雜合性丟失)。Salvesen等研究發(fā)現(xiàn)，LOH發(fā)生在30%-40%乳腺癌中，但體細胞內(nèi)源性突變<5%。LOH與年齡、淋巴結轉移、分級相關，提示預后較差[16]。

4 Ki67與乳腺癌的相關性

4.1 Ki67的簡介 Ki67抗原是1983年由Gerdes等[17]發(fā)現(xiàn)的是一種增殖細胞的核抗原，分子量為345 000及395 000，其功能與有絲分裂密切有關，在細胞增殖狀態(tài)中作為標記抗原，是細胞增殖的表現(xiàn)，在分裂表達增加，M期達到高峰，因而被認為是細胞增殖的中重要標記物。它僅在周期增生的核中表達，而在其它細胞不表達，在G0期細胞中無此抗原。因此，G0期細胞中無Ki67表達。作為在核中表達的雙分子蛋白，Ki67被廣泛應用在測定各種腫瘤的增殖活性，也是影響腫瘤預后的因素。

4.2 Ki67基因與乳腺癌的研究進展 Ki67抗原是細胞增殖相關蛋白，僅在增殖細胞核中表達，被認為是較理想的檢測細胞增殖活性的指標，用于指導乳腺癌的治療。國外一些報道[18]也認為，Ki67的表達對乳腺癌的預后判斷有重要價值。李梅等[19]研究p53、Ki67的表達對乳腺癌組織的表達及其意義，結果Ki67在乳腺癌組織和癌旁組織中表達分別為66.67%、5.00%，兩者比較有顯著差異。Ki67的表達與年齡、腫瘤大小無顯著性相關，而與腫瘤組織分級、淋巴結轉移有顯著相關性。說明Ki67與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預后密切相關。張繼濤等[20]研究Ki67、Survinvin基因在乳腺癌的表達及其與C-erB-2基因的關系，結果顯示乳腺癌組織中Ki67陽性率為74%，Ki67表達與乳腺癌臨床分期有關，隨臨床分期的遞增，Ki67的陽性率明顯增在，具有統(tǒng)計學意義;Ki67的表達與患者的年齡、腫瘤的大小均無相關性，而與淋巴結的轉移有相關性。腫瘤淋巴結轉移是與腫瘤細胞增殖活性密切相關的，Ki67抗原是與增殖細胞相關的核抗原，故Ki67抗原表達水平高者易出現(xiàn)乳腺癌淋巴轉移。有報道[21]Ki67蛋白表達陽性達率達79.3%，且與乳腺癌淋巴轉移明顯相關。

5 結語

乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多因素、多步驟逐漸累積的過程，其中涉及到多個癌基因，抑癌基因形成一個網(wǎng)絡，在乳腺癌的發(fā)展過程中相互作用，相互協(xié)同。除上述基因外，還有FHIT基因、WTI基因、P27基因等，F(xiàn)HIT基因主要是與乳腺癌侵襲、轉移相關，WTI基因在乳腺癌的的作用還有待于進一步研究，P27基因主要與乳腺癌TNM分期晚、淋巴結轉移、局部復發(fā)等相關。因此，應該在對某單一個基因的基礎上進行多個相關基因之間的相互聯(lián)系的研究，更好地從分子水平上闡述它們之間的聯(lián)系、腫瘤發(fā)生的機制，這樣是對乳腺癌的發(fā)生、預后會有更深層的認識。

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