胡伏蓮

北京大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100034

述評(píng)

幽門(mén)螺桿菌感染治療現(xiàn)狀與展望

胡伏蓮

北京大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100034

隨著時(shí)間的變遷，幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)對(duì)常用抗生素的耐藥率逐漸增加，其根除率逐漸下降。四聯(lián)療法已成為當(dāng)前治療H.pylori的主要一線方案，另外歐州MaastrichtIV共識(shí)意見(jiàn)中還推薦了序貫療法和伴同療法。在H.pylori對(duì)常用抗生素耐藥的情況下，對(duì)于如何提高H.pylori根除率，我國(guó)H.pylori學(xué)者正在進(jìn)行H.pylori治療新路徑探索:(1)三聯(lián)(或四聯(lián))聯(lián)合中藥治療;(2)三聯(lián)(或四聯(lián))聯(lián)合益生菌治療;(3)探索口腔H.pylori對(duì)H.pylori根除治療的影響;(4)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療。今天的新思路也許會(huì)成為明天治療H.pylori的新手段。

幽門(mén)螺桿菌;根除率;耐藥率

幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)發(fā)現(xiàn)至今30年，30年來(lái)人們從對(duì)H.pylori的逐慚認(rèn)識(shí)中已感悟出了一個(gè)十分重要的理念:H.pylori感染是一個(gè)關(guān)系到公眾健康的大問(wèn)題，因?yàn)?H.pylori屬于一種傳染病，世界上沒(méi)有一種傳染病像 H.pylori一樣感染全球半數(shù)以上人口;H.pylori是一種細(xì)菌，世界上沒(méi)有一種細(xì)菌會(huì)像 H.pylori一樣誘發(fā)如此多的臨床疾病;我國(guó)是世界人口最多的國(guó)家，世界上沒(méi)有一個(gè)國(guó)家像中國(guó)一樣H.pylori感染人數(shù)之多。H.pylori感染不僅與已被確認(rèn)的上胃腸道疾病:慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌及胃黏膜相關(guān)性淋巴樣組織惡性淋巴瘤密切相關(guān)，而且還涉及到許多胃腸道外多系統(tǒng)多學(xué)科疾病，我國(guó)屬于H.pylori高感染率國(guó)家，所以 H.pylori感染的治療一直是胃腸病工作者最關(guān)注和最熱門(mén)的研究課題。

1 H.pylori感染治療現(xiàn)狀

1.1 H.pylori對(duì)抗生素耐藥是H.pylori根除失敗的主要原因 H.pylori根除失敗的原因主要是由于H.pylori對(duì)常用的抗生素耐藥。中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)H.pylori學(xué)組的一項(xiàng)涉及全國(guó)16個(gè)省市、20多個(gè)中心的大規(guī)模H.pylori耐藥(包括對(duì)甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林耐藥)的流行病學(xué)調(diào)查，其研究顯示［1］:H.pylori對(duì)抗生素的耐藥率為:甲硝唑50% ～100%(平均73.3%)，克拉霉素 0 ～40%(平均 23.9%)，阿莫西林0～2.7%，其耐藥率存在明顯的地區(qū)差異，提示H.pylori耐藥受地區(qū)和環(huán)境因素的影響。

一項(xiàng)連續(xù)10年對(duì)常用抗生素的耐藥研究顯示:甲硝唑和克拉霉素耐藥都呈逐漸上升的趨勢(shì)［2］。

為了評(píng)估抗菌素治療效果，并客觀比較不同治療方案的差異，Graham等［3］提出了一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)，該系統(tǒng)分A、B、C、D、F五個(gè)級(jí)別:A 級(jí)(Excellent)是 ITT ＞95%;B級(jí)(Good)是ITT 90% ～94%;C級(jí)(Acceptable)是 ITT 85% ～89%;D級(jí)(Poor)是 ITT 81% ～84%;F級(jí)(Unacceptable)是ITT＜80%。目前PPI加兩種抗生素的三聯(lián)療法是全球推薦的H.pylori根除治療一線方案，多數(shù)研究結(jié)果僅接近Maastricht-Ⅲ共識(shí)意見(jiàn)所提出的標(biāo)準(zhǔn)(≥80%)，甚至低于這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，按照Graham的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)相差甚遠(yuǎn)。最近的一項(xiàng)從1998年－2010年的關(guān)于H.pylori治療的含有113項(xiàng)的Meta分析顯示［4］:三聯(lián)療法的 H.pylori根除率在80%左右，但各地差異很大，由于三聯(lián)療法的H.pylori根除率顯示存在明顯的地區(qū)差異，按照Meta分析的數(shù)據(jù)及作者的觀點(diǎn)，目前仍不同意丟棄三聯(lián)療法。

含左氧氟沙星的三聯(lián)療法我國(guó)多中心、大樣本的研究顯示［5］:含左氧氟沙星三聯(lián)方案初治7 d的PP分析根除率(83.0%)高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)(PPI+阿莫西林+克拉霉素)的根除率(78.2%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

由于四聯(lián)療法的H.pylori根除率明顯高于三聯(lián)療法［6-7］，所以作為一線治療失敗后補(bǔ)救治療的四聯(lián)療法已被作為一線方案，一個(gè)單中心研究顯示含鉍的四聯(lián)療法2 周 H.pylori根除率己達(dá)90%(ITT)［8］。

Maastricht IV［9］推薦的序貫療法和伴同療法，我國(guó)大樣本多中心研究的經(jīng)典序貫療法的H.pylori根除率與對(duì)照組三聯(lián)療法比較并不顯示其優(yōu)勢(shì)［10］，至于伴同療法，由于同時(shí)應(yīng)用三種抗生素，考慮其副作用國(guó)內(nèi)尚未采用。

1.2 H.pylori感染治療中存在的問(wèn)題 H.pylori根除失敗的主要原因是H.pylori對(duì)常用抗生素耐藥。目前具有治療有效而副反應(yīng)又小的可供選擇的抗生素很少，呋喃唑酮和四環(huán)素耐藥率雖低，但獲得困難，而且有一定副反應(yīng)。阿莫西林耐藥率低，但過(guò)敏者不能用。其他的原因還包括治療不規(guī)范，沒(méi)有依照當(dāng)?shù)豀.pylori對(duì)抗生素的耐藥狀況來(lái)選擇抗生素或者沒(méi)有結(jié)合病人具體情況強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療等原因。這些問(wèn)題不僅導(dǎo)致H.pylori治療反復(fù)失敗，同時(shí)也導(dǎo)致越來(lái)越多的繼發(fā)耐藥。

2 如何提高H.pylori根除率—?dú)W州共識(shí)意見(jiàn)

歐洲螺桿菌研究小組(EHSG)于2010年在佛羅倫薩召開(kāi)了第4次Maastricht共識(shí)會(huì)議，對(duì)H.pylori感染處理指南進(jìn)行了更新，來(lái)自24個(gè)國(guó)家的44位專(zhuān)家參加了這次共識(shí)會(huì)議。最近Gut在線刊出了Maastricht IV 共識(shí)報(bào)告［9］:內(nèi)容包括 H.pylori治療適應(yīng)證、診斷方法和治療方案以及胃癌的預(yù)防策略，新共識(shí)的推出為H.pylori感染的臨床處理提供了較好的指導(dǎo)。

關(guān)于H.pylori感染的治療。歐州共識(shí)共推薦5種方案:即標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案、含鉍四聯(lián)方案、序貫療法、伴同療法及含左氧沙星的三聯(lián)療法。

歐州共識(shí)意見(jiàn)對(duì)于H.pylori感染治療方案推薦，首先根據(jù)克拉霉素耐藥的地區(qū)差異而推薦了不同方案，同時(shí)推薦了對(duì)青霉素過(guò)敏者的治療方案。

(1)在克拉霉素低耐藥率地區(qū):推薦含克拉霉素的方案作為一線經(jīng)驗(yàn)治療，而含鉍劑的四聯(lián)療法也是一種替代方案;如果一線方案失敗可使用含鉍劑的四聯(lián)療法或含左氧氟沙星的三聯(lián)療法作為二線方案，但應(yīng)考慮到左氧氟沙星耐藥率上升的問(wèn)題，二線方案治療失敗后，應(yīng)盡可能根據(jù)藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)治療。

(2)在克拉霉素高耐藥率地區(qū):當(dāng)該地區(qū)克拉霉素耐藥率大于15%～20%時(shí)，不預(yù)先進(jìn)行藥敏試驗(yàn)就應(yīng)該放棄含PPI-克拉霉素的三聯(lián)療法，推薦含鉍劑的四聯(lián)療法作為一線治療方案，如無(wú)鉍劑，可考慮序貫療法或伴同療法(PPI加3種抗生素);推薦含左氧氟沙星的三聯(lián)療法作為二線方案，但應(yīng)考慮到左氧氟沙星耐藥率上升的問(wèn)題;二線方案治療失敗后，應(yīng)盡可能根據(jù)藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)治療。

(3)應(yīng)用高劑量(2次/d)PPI可增加三聯(lián)療法的療效;將含PPI、克拉霉素三聯(lián)療法的療程從7 d延長(zhǎng)至10～14 d可將H.pylori根除率提高5%;某些益生菌和益生元作為輔助治療在減少副作用方面顯示有益。

(4)對(duì)青霉素過(guò)敏患者，在克拉霉素低耐藥地區(qū)，可用PPI－克拉霉素－甲硝唑作為一線方案;在克拉霉素高耐藥地區(qū)，優(yōu)先選用含鉍劑的四聯(lián)療法。作為補(bǔ)救方案，在氟喹諾酮低耐藥地區(qū)，含左氧氟沙星的方案(合用PPI和克拉霉素)可作為二線方案。

我國(guó)于今年4月在井崗山召開(kāi)了第4次H.pylori感染處理共識(shí)會(huì)，新的共識(shí)即將出臺(tái)。

3 H.pylori感染治療展望—H.pylori感染治療新思路

什么是最好的H.pylori藥物，什么是最好的治療方案，除抗生素之外，是否還存在抗生素以外的其他藥物可以抑制H.pylori，這些都是近年來(lái)學(xué)者們提出的議題。

在H.pylori對(duì)常用抗生素耐藥的情況下，如何提高H.pylori根除率我們還迫切需要拓展H.pylori治療的新路徑、新方法，比如中醫(yī)中藥、益生菌在H.pylori治療中的地位和作用，口腔H.pylori對(duì)H.pylori治療的影響等。2011年8月在北京召開(kāi)的“第六屆全國(guó)H.pylori感染與消化疾病診治臨床論壇”中曾將上述問(wèn)題安排了一次“H.pylori治療新路徑”專(zhuān)題討論，這一專(zhuān)題受到700余名與會(huì)者的極大關(guān)注。“H.pylori治療新路徑”［11］是我們今后 H.pylori治療的研究方向。

3.1 中醫(yī)中藥在H.pylori根除治療方面的地位與作用 中醫(yī)藥是根除H.pylori的一種新選擇，國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥治療H.pylori已有許多基礎(chǔ)和臨床研究。中藥的體外抑菌試驗(yàn)證實(shí):某些中藥單體，黃連、黃芩、黃柏、大黃等都具有較好的抗菌活性。在臨床研究方面已有多項(xiàng)研究證實(shí)在三聯(lián)或四聯(lián)療法基礎(chǔ)上加用中藥可以明顯提高H.pylori根除率。國(guó)內(nèi)幾項(xiàng)大的全國(guó)多中心研究顯示三聯(lián)療法聯(lián)合溫/養(yǎng)胃舒能夠提高根除率［12-13］。最近有一項(xiàng)“荊花胃康聯(lián)合三聯(lián)療法治療H.pylori的多中心臨床研究”研究表明［14］:荊花胃康聯(lián)合三聯(lián)療法無(wú)論治療H.pylori相關(guān)性胃炎還是十二指腸潰瘍，其H.pylori根除率均明顯高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，與含鉍標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法相比，在非潰瘍性消化不良病人，含荊花胃康的四聯(lián)療法與含鉍劑的標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)法可以媲美;且對(duì)癥狀的緩解優(yōu)于三聯(lián)和含鉍四聯(lián)療法。

3.2 以菌制菌—益生菌對(duì)H.pylori的抑菌作用 微生態(tài)制劑或益生菌在臨床的廣泛應(yīng)用也為H.pylori感染的防治提供了新思路。近年來(lái)關(guān)于“以菌制菌”—益生菌對(duì)幽門(mén)螺桿菌抑制作用的研究國(guó)內(nèi)外已有許多報(bào)道，包括體外研究以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)［15］。臨床研究證實(shí)［16］:三聯(lián)療法加含乳酸菌和雙歧桿菌的AB-酸奶H.pylori根除率明顯高于單用三聯(lián)療法組(91%vs 78%，P＜0.05)，而且還可減少治療中的不良反應(yīng)。一項(xiàng)PPI+鉍劑+克拉霉素+益生菌的治療研究顯示［17］，療程無(wú)論1周或2周都能使H.pylori根除率提高到90%以上。但何種益生菌最有效，在抗H.pylori感染中如何合理應(yīng)用等還需要更多的設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行呐R床研究來(lái)證實(shí)。今天“以菌制菌”的新思路也許會(huì)成為明天治療H.pylori的新手段［18］。

3.3 口腔 H.pylori感染對(duì) H.pylori根除的影響

H.pylori根除治療失敗的原因是多方面的，除H.pylori對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性之外，還有宿主因素、環(huán)境因素以及治療的不規(guī)范等，近年研究發(fā)現(xiàn)口腔H.pylori的存在也是導(dǎo)致H.pylori根除失敗的重要原因之一。1989年 Krajden 等［19］首次和 Ferguson 等［20］相繼從胃病患者的牙菌斑中成功分離培養(yǎng)出H.pylori后，推測(cè)口腔可能是H.pylori的另一個(gè)居留地，已有研究證實(shí)同一患者的口腔內(nèi)和胃內(nèi)的H.pylori指紋圖譜分析具有同源性［21］。人們逐漸認(rèn)識(shí)到口腔H.pylori不僅是H.pylori根除失敗或復(fù)發(fā)的重要原因，也是H.pylori傳播的重要途徑。清除口腔中的H.pylori對(duì)提高H.pylori根除率、減少H.pylori的傳播具有重要意義。由于口腔中的菌斑微生物具有獨(dú)特的“生物膜”結(jié)構(gòu)，常規(guī)H.pylori根除治療對(duì)口腔H.pylori治療無(wú)效。最近一項(xiàng)研究［22］對(duì)H.pylori根除反復(fù)失敗的患者采用雷貝拉唑+鉍劑+阿莫西林+呋喃唑酮治療10 d，同時(shí)進(jìn)行口腔潔治，其結(jié)果表明:在四聯(lián)+口腔潔治的治療組H.pylori根除率(85.9%)高于單用四聯(lián)療法的對(duì)照組(75.0%)，其結(jié)果提示對(duì)多次H.pylori根除失敗者加做口腔潔治有可能提高H.pylori根除率。

3.4 個(gè)體化治療—H.pylori根除成功的關(guān)鍵 實(shí)際上對(duì)任何患者的治療，醫(yī)生都必須針對(duì)每位患者的具體情況進(jìn)行。對(duì)反復(fù)治療失敗者要分析其原因，對(duì)多次治療失敗者要做藥物敏感試驗(yàn)選用敏感抗生素，對(duì)多種抗生素?zé)o反應(yīng)者，說(shuō)明H.pylori已球形變，宜在停藥2～3個(gè)月后讓H.pylori恢復(fù)活性再進(jìn)行治療。如果患者有口腔H.pylori感染，在抗H.pylori治療同時(shí)做口腔潔治有可能提高H.pylori根除率。此外，醫(yī)生如何正確認(rèn)識(shí)和運(yùn)用H.pylori處理的共識(shí)意見(jiàn)至關(guān)重要，共識(shí)只是給醫(yī)生的一個(gè)基本理念，對(duì)于治療方案的選擇并非千篇一律，具體治療是因人而異的?，F(xiàn)在幾乎每個(gè)國(guó)家都有對(duì)H.pylori感染處理的共識(shí)意見(jiàn)，同一方案在不同國(guó)家或不同地區(qū)治療效果很不一樣，在接受H.pylori治療頻繁的地區(qū)或發(fā)達(dá)國(guó)家中“標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法”可能效果不甚滿意，然而對(duì)很少接受H.pylori治療的廣大農(nóng)村或邊遠(yuǎn)地區(qū)以及發(fā)展中國(guó)家應(yīng)用“標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法”效果仍然是令人滿意的。發(fā)表在Lancet的一項(xiàng)隨機(jī)研究顯示［23］:在拉丁美洲患者中，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案14 d的H.pylori根除率高于5 d PPI加3種抗生素的伴同療法或兩個(gè)5 d的序貫療法。H.pylori感染治療方案很多，臨床醫(yī)生如何選擇，必須結(jié)合當(dāng)?shù)豀.pylori對(duì)常用抗生素的耐藥情況，尤其必須結(jié)合每位患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化治療才是治療成功的關(guān)鍵。

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The actuality and expectation on Helicobacter pylori infection treatment

HU Fulian
Department of Gastroenterology，The First Hospital of Beijing University，Beijing，100034，China

The eradication rate of H.pylori infection has decreased as the resistance to antibiotics of H.pylori had increased gradually in recent years.Quadruple regimen has been considered as the main first line treatment strategy.The consequence and concomitant therapies were recommended by Europe Maastricht IV Consensus.There are 4Methodswhich we hope to be the new treatment strategies:(1)triple/quadruple regimen+Chinese traditional medicine;(2)triple/quadruple regimen+probiotics;(3)to investigate the effect of H.pylori in oral cavity on the eradication of H.pylori infection;(4)individual therapy.These new attempt might become the new strategy in the future.

Helicobacter pylori;Eradication rate;Antibiotic resistance

R57

A

1006－5709(2012)08－0687－04

2012-07-15

10.3969/j.issn.1006-5709.2012.08.001

胡伏蓮，E-mail:hufulian@gmail.com