南玉龍 譚曉華 楊磊

KSHV潛伏和裂解感染機制的研究進展

南玉龍 譚曉華 楊磊

卡波氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒(KSHV)是卡波氏肉瘤(kapois's sarcoma，KS)的病原，并與PEL、MCD等多種淋巴增殖紊亂性疾病相關(guān)。其生命周期可分為潛伏感染和裂解感染兩個階段。在潛伏感染階段，KSHV的病毒基因表達受到嚴格調(diào)控，只有少數(shù)病毒潛伏相關(guān)基因的持續(xù)表達，潛伏感染對病毒長期持續(xù)感染復(fù)制是必不可少的。在裂解復(fù)制階段，病毒基因絕大部分復(fù)制表達，并包裝產(chǎn)生新的感染性病毒顆?！，F(xiàn)就KSHV病毒潛伏感染和裂解感染機制的研究進展作一綜述。

卡波氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒; 潛伏感染; 裂解感染

卡波氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒(kaposi's sarcoma－associated herpesvirus，KSHV)由美國學(xué)者Chang等人于1994年首次從艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤(Kaposi's sarcoma，KS)組織中分離獲得。隨后研究發(fā)現(xiàn)，KSHV不僅是KS的病原，還在原發(fā)滲液性淋巴瘤(primary effusion lymphoma，PEL)以及多中心卡斯特曼病(multicentric castleman disease，MCD)中分離出該病毒。最近研究發(fā)現(xiàn)，KSHV不僅存在于KS患者微血管內(nèi)皮細胞來源“梭形”腫瘤細胞中，以及外周血B－淋巴細胞中，KSHV還與皮膚、口腔、生殖系統(tǒng)等多種腫瘤的發(fā)生高度相關(guān)［1］。KSHV是一種環(huán)狀雙鏈DNA病毒，基因組編碼序列長約140.5 kb左右，兩翼富含－GC－末端重復(fù)序列，屬于γ－皰疹病毒家族新成員。與其他屬皰疹病毒家族成員相似，KSHV的生命周期由潛伏(latent)和裂解(lytic)復(fù)制感染兩階段組成。病毒進入宿主體內(nèi)經(jīng)歷短暫的急性感染后，在病毒自身基因表達的潛伏核抗原(latent nuclear antigen，LANA)的作用下，其環(huán)狀雙鏈DNA分子直接耦聯(lián)到宿主細胞核基因組中，隨后迅速建立潛伏感染狀態(tài)。在潛伏感染狀態(tài)下，絕大部分病毒裂解復(fù)制相關(guān)基因處于沉默關(guān)閉狀態(tài)，只有少數(shù)潛伏期相關(guān)病毒基因的表達，如ORF73、ORF72、K13。當宿主免疫功能受損或在外界某些理化因素的直接作用下，處于潛伏感染狀態(tài)下的KSHV能夠在一些相關(guān)因素的作用下被重激活并裂解復(fù)制，此時可檢測到多種病毒裂解復(fù)制產(chǎn)物，如病毒復(fù)制與轉(zhuǎn)錄激活因子(replication and transcription activator，RTA)、病毒裂解復(fù)制立早期蛋白(immediate－early protein)MTA等。同時，KSHV包裝產(chǎn)生新的感染性病毒顆粒。研究顯示，KSHV感染機制的形成與多種因素包括宿主免疫防御因素、炎癥介質(zhì)介導(dǎo)、細胞因子調(diào)節(jié)［2，3］、病毒自身基因編碼的產(chǎn)物以及環(huán)境因素等有關(guān)，是宿主免疫防御系統(tǒng)、病毒侵入能力以及周圍環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。

1 KSHV潛伏感染相關(guān)因素

1.1 潛伏期相關(guān)核抗原(latency nuclear antigen，LANA)

LANA是由KSHV ORF73編碼大小為220－230 kDa的多功能核蛋白。LANA在整個病毒的生命周期中持續(xù)表達，在潛伏狀態(tài)下對病毒染色質(zhì)復(fù)制，正常結(jié)構(gòu)形態(tài)維持，以及KSHV病毒基因組隨宿主細胞有絲分裂進入子代細胞的過程中都發(fā)揮極其重要的作用［4］。已知KSHV基因組末端重復(fù)序列(terminal repeats，TRs)包含一個DNA復(fù)制起始的順式作用元件(cis－element)，LANA作為一種反式作用蛋白，其C－端和N－端共同參與調(diào)節(jié)了其與基因組TRs的特異結(jié)合，最終形成DNA－蛋白質(zhì)復(fù)合體來調(diào)節(jié)病毒染色質(zhì)的復(fù)制［5］。LANA定位于細胞核中，能夠?qū)SHV基因組與宿主基因組結(jié)合并隨宿主細胞有絲分裂而成功進入子代細胞中［6］。目前認為，甲基化－CPG－結(jié)合蛋白MeCP2和DEK蛋白共同作用于LANA，可能介導(dǎo)了這種作用［7］。最近發(fā)現(xiàn)，在KSHV潛伏感染 JSC－1細胞株中，LANA蛋白與著絲粒蛋白 F (CENP－F)共同出現(xiàn)在著絲粒區(qū)域，并觀察到其氨基末端和羧基末端能直接與CENP－F結(jié)合。此外，LANA還與另一種著絲粒蛋白Bub1(budding uninhibited by benzimidazole 1)有關(guān)，該蛋白與CENP－F共同形成復(fù)合物并與LALA相互作用。熒光免疫原位雜交顯示，CENP－F、LANA、Bub1共同介導(dǎo)KSHV基因組附著到宿主基因組中，通過攜帶有短發(fā)夾結(jié)構(gòu)RNA(shRNA)的慢病毒載體干擾Bub1蛋白的表達可顯著減低KSHV基因組的拷貝數(shù)，而CENP－F蛋白去除后并未觀察到這種現(xiàn)象［8］，提示LANA與多種蛋白相互作用共同促進了潛伏機制的建立。

1.2 病毒Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域類似白介素1β轉(zhuǎn)換酶(viral Fas－associated death domain－like interleukin 1β－converting Enzyme，vFLIP)KSHV進化發(fā)展了多種抗凋亡機制以對抗宿主死亡受體介導(dǎo)的凋亡反應(yīng)。KHSV病毒基因K13編碼的vFLIP是細胞FLICE抑制蛋白(cellular FLICE inhibitory protein，cFLIP)類似物，能夠抑制caspase－8的活化，阻止細胞Fas通路介導(dǎo)的凋亡。此外，vFLIP能夠活化NF－κB信號通路，促進細胞存活［9］。另有研究表明，vFLIP通過活化NF－κB信號通路，抑制核轉(zhuǎn)錄因子AP－1的表達，而AP－1直接影響了KSHV病毒復(fù)制與轉(zhuǎn)錄激活因子(replication and transcription activator，RTA)的表達。因此，vFLIP最終通過抑制RTA的表達，有利于KSHV的潛伏感染。K13基因的遺傳缺失研究也證實了這一點［10］。據(jù)此推測，vFLIP可通過多條途徑抑制病毒裂解基因的表達［10，11］，參與了病毒潛伏感染狀態(tài)的建立。

1.3 病毒細胞周期素(v－Cyclin)v－Cyclin是KSHV編碼的一種與D型周期素同源的細胞周期蛋白。v－Cyclin與CDK6形成激酶復(fù)合物，可導(dǎo)致pRB蛋白磷酸化，改變細胞周期進程，影響正常細胞周期調(diào)節(jié)蛋白 p27KIP1、p21CIP1、ORC1和CDC6等對細胞周期的正常調(diào)控［12］。v－Cyclin通過促進細胞增殖有助于KSHV的潛伏感染的建立。此外，v－Cyclin－CDK6能使 NPM(nucleophosmin)磷酸化，促進NPM－LANA相互作用并協(xié)同HDAC1共同調(diào)節(jié)了KSHV的潛伏感染［13］。然而，vCyclin在調(diào)節(jié)KSHV的生命周期進程中的作用并未完全清楚。

1.4 KSHV編碼的miRNA 目前已知KSHV共編碼12條miRNA，其中miRNA－K1－9和k10基因成簇定位在病毒vFLIP和kaposin之間的區(qū)域，而miRNA－K10和miR－K12 (ORFK12)定位于病毒基因編碼區(qū)。KSHV編碼的miRNA在病毒潛伏期持續(xù)表達，提示其對病毒潛伏感染狀態(tài)調(diào)控非常重要［14］。在這些miRNA之中，mir－K9和mir－K12－7－5p靶向調(diào)控RTA 3'UTR區(qū)，抑制RTA蛋白的表達［15］，這對病毒潛伏狀態(tài)的建立維持非常重要。此外，miR－K5、－K9、－K10a/b靶向調(diào)節(jié)Bcl－2相關(guān)因子BCLAF1，抑制細胞凋亡通路［16］;miR－k1靶向調(diào)控IκBα增加NF－κB信號通路活性，同時抑制病毒裂解復(fù)制;miR－K3能夠直接抑制核因子I/B表達，而I/B能活化RTA啟動子使病毒進入裂解復(fù)制［17］; mir－K11可以促進KSHV感染細胞的持續(xù)存活［18］。以上研究結(jié)果提示，KSHV編碼的miRNA在對KSHV病毒生命周期的調(diào)節(jié)，尤其對病毒潛伏狀態(tài)的建立與維持發(fā)揮了重要作用。

2 KSHV裂解感染相關(guān)因素

2.1 病毒復(fù)制與轉(zhuǎn)錄激活因子(replication and transcription activator，RTA) 研究證實，由ORF50編碼的RTA蛋白是KSHV病毒從潛伏狀態(tài)進入裂解感染狀態(tài)的必要開關(guān)分子。RTA基因缺失可導(dǎo)致病毒無法正常裂解激活，DNA復(fù)制也受到影響。目前，有關(guān)RTA激活的分子機制研究提示多條細胞信號通路參與了其激活:(1)Raf/MEK/ERK/Ets－1信號通路參與了RTA的激活［19］。事實上，RTA、MTA和K－bZIP各啟動子區(qū)域均含有AP－1蛋白特異結(jié)合序列，而AP－1存在于細胞核中，是該信號通路的下游效應(yīng)分子，直接作用于病毒裂解期基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。(2)MEK/ERK/JNK/P38 MAPK信號通路活化能夠激活TPA－誘導(dǎo)的KSHV重激活。這3條信號通路也通過核轉(zhuǎn)錄因子AP－1直接作用于病毒裂解感染開關(guān)分子RTA表達，使病毒進入裂解復(fù)制狀態(tài)。利用特異性阻滯劑阻斷該信號通路，發(fā)現(xiàn)病毒的激活受到明顯限制［20］。此外，RTA蛋白能夠激活自身基因的轉(zhuǎn)錄與表達，使病毒從潛伏狀態(tài)激活進入裂解狀態(tài)。此時KSHV能夠包裝產(chǎn)生新的病毒顆粒，病毒顆粒同樣能夠激活RTA的表達，但具體機尚未清楚。

2.2 MTA 病毒裂解復(fù)制立早期蛋白(Immediate－early protein)也稱為MTA，是由ORF57編碼的一種核蛋白因子，其同源物廣泛存在于人皰疹病毒和多種動物皰疹病毒中。MTA基因缺失后的重組KSHV不能包裝產(chǎn)生新的子代病毒，而且裂解期基因表達缺陷，恢復(fù)表達MTA后病毒的基因表達恢復(fù)正常。提示MTA是KSHV裂解復(fù)制所必需的［21］。值得注意的是，MTA本身并不增加RTA表達或其他裂解基因的表達，而是結(jié)合到具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能的其他蛋白因子協(xié)同發(fā)揮其功能。例如，在KSHV裂解復(fù)制初，MTA和RTA兩者能夠相互作用協(xié)同結(jié)合到ORF50特定啟動子區(qū)調(diào)節(jié)RTA蛋白的表達。當去掉RTA蛋白后，MTA并不能影響病毒裂解基因的表達［22］。此外，MTA蛋白穿行于細胞核和細胞質(zhì)之間，因此有學(xué)者認為，RTA蛋白與細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運體Ref/Aly相互作用能夠促進RNAs前體的轉(zhuǎn)運，并維持其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定［23，24］，還與細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運體RBM15、OTT3作用共同促進病毒ORF59蛋白的表達［25］。

2.3 K－bZIP(basic－region leucine－zipper transcription factors，bZIPs)KSHV－K8基因編碼轉(zhuǎn)錄抑制產(chǎn)物，K－bZIP蛋白含有基本結(jié)構(gòu)域(aa122－189)和RTA特異結(jié)合結(jié)構(gòu)域(aa499－550)，能直接作用于RTA。與MTA功能相反，K－bZIP以劑量依賴的方式抑制 RTA的轉(zhuǎn)錄活性，也能抑制RTA基因的自身激活［26］。Ellison和Izumiya等人全面研究了K－bZIP和RTA對KSHV全基因組81個ORF相關(guān)啟動子的作用，結(jié)果顯示，其中有34個啟動子活性能被RTA活化，21個啟動子能被K－bZIP單獨激活，但兩者協(xié)同后有3個RTA反應(yīng)性啟動子反而抑制［27］。除此之外，K－bZIP對 ORF36編碼的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶vPK具有調(diào)節(jié)作用，K－bZIP、vPK共同定位于病毒DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄同一區(qū)域，vPK能使K－bZIP第111位蘇氨酸殘基強烈磷酸化而抑制其轉(zhuǎn)錄抑制活性。因此，K－bZIP、vPK具有協(xié)同調(diào)節(jié)病毒裂解復(fù)制基因的功能［28］?？傊琄－bZIP既能夠促進KSHV DNA裂解復(fù)制，又能反饋抑制調(diào)節(jié)某些病毒基因的表達［29］。

3 其它因素對KSHV感染復(fù)制的影響

3.1 宿主免疫因素 病毒急性感染宿主細胞后，即刻受到宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊。有研究顯示，KSHV病毒顆粒感染宿主細胞后IFN－β和干擾素調(diào)節(jié)因子IRF－3表達增加，而 IFN－β高表達能夠引起宿主抗病毒基因的高表達［30］。此外，之前已有報道IFN－α可直接抑制病毒裂解基因的轉(zhuǎn)錄，INF－γ抑制病毒晚期裂解基因的表達［31］，細胞干擾素調(diào)節(jié)因子IFR－7能競爭性結(jié)合到KSHV裂解復(fù)制開關(guān)蛋白RTA反應(yīng)性元件(RRE)區(qū)，從而競爭性抑制其他蛋白調(diào)節(jié)分子與RTA的結(jié)合［32］。這種由病毒誘導(dǎo)的宿主抗病毒反應(yīng)抑制了病毒裂解基因的復(fù)制與表達，可能有利于病毒潛伏感染的建立和受感染細胞的永久存活。

3.2 HIV－1和其他病毒感染 已知HIV－1感染PEL源系細胞BC－3后能夠增強KSHV的裂解產(chǎn)物的表達。HIV－1轉(zhuǎn)錄因子Tat足以激活RTA的轉(zhuǎn)錄［33］，而且其他病毒感染宿主細胞后也能使KSHV重激活，如HHV1、HHV6、EBV等［34］。KSHV病毒首次從AIDS－KS中分離獲得，并且KS是AIDS患者高發(fā)的腫瘤之一，因此，眾多學(xué)者認為KSHV感染和HIV感染之間可能存在某種關(guān)聯(lián)。

迄今為止，大量的研究數(shù)據(jù)顯示，KSHV感染機制的建立涉及因素眾多，包括病毒自身基因調(diào)控以及產(chǎn)物、宿主免疫因素參與、環(huán)境因素等協(xié)同作用以及與其他病毒感染的相互影響。雖然KSHV感染已取得大量的研究成果，但因其機制較為復(fù)雜，仍然有待深入研究。

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Progress in researh of Kaposi's Sarcoma－Associated herpesvirus latency and reactivation

NAN Yu－long*，TAN Xiao－h(huán)ua，

YANG lei*．*Laboratory of Xinjiang Endemic and Ethnic Disease，Shihezi University，XinJiang 832002，China

Kaposi's sarcoma－associated herpesvirus(KSHV)is linked to the development of Kaposi's sarcoma(KS)，also is closely associated with several lymphoproliferative disorders，including primary effusion lymphoma(PEL)，and multicentric Castleman's disease (MCD)．The life cycle of KSHV consists of latent and lytic replication phases．In the latent stage，viral gene expression is strictly regulated which only a limited number of KSHV genes are expressed．The establishment of latent stage is essential for long－term persistent infection of virus replication．During lytic infection stage，KSHV produces a wide range of viral products and infectious virions．This paper will review the molecular basis of KSHV latency and reactivation with a focus on the most recent advancements in the field．

KSHV;Latent infection;Lytic infection

10.3969/j．issn.1674－4985.2012.03.098

國家自然科學(xué)基金資助項目(編號: 81071636)

832002石河子大學(xué)新疆地方與民族高發(fā)病省部共建教育部重點實驗室(南玉龍，楊磊);杭州師范大學(xué)健康管理學(xué)院(譚曉華，楊磊)

楊磊

2011－12－19)

(本文編輯:王宇)