王 英綜述 黃麗麗審校

1.浙江省義烏市計劃生育指導站(322000);2.浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院計劃生育科

米非司酮配伍米索前列醇用于終止早孕的方法在全世界范圍內(nèi)得到了廣泛的應用，獲得了很好的臨床效果，近幾年來被逐漸應用于妊娠時間更長的婦女流產(chǎn)。本文就米非司酮配伍米索前列醇用于終止早期及中期妊娠的作用機制、臨床有效性及安全性等加以綜述。

1 米非司酮的作用機制

1.1 抗早孕的機制

1.1.1 對子宮內(nèi)膜和平滑肌的作用 由于子宮內(nèi)膜富含雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)，有研究發(fā)現(xiàn)，米非司酮抗早孕與子宮內(nèi)膜中的ER、PR之間聯(lián)系密切。但顧向應等［1］在研究米非司酮對早孕子宮蛻膜中類固醇受體表達發(fā)現(xiàn)，米非司酮對PR、ER的表達無影響，而對蛻膜間質(zhì)中糖皮質(zhì)激素受體(GR)的表達有抑制作用，此抑制作用可能也是米非司酮抗早孕的作用機理之一。提示米非司酮在受體水平的調(diào)控是一個復雜的過程，有待進一步研究。米非司酮通過競爭結合PR，拮抗孕激素的活性，阻斷孕激素對前列腺素脫氫酶(PGDH)的調(diào)控，使PGDH活性下降，干擾其對前列腺素(PG)的分解代謝，提高子宮平滑肌對外源性PG的敏感性，同時刺激內(nèi)源性PG合成，誘發(fā)子宮平滑肌收縮，從而誘發(fā)流產(chǎn)。但米非司酮激發(fā)的PG作用較弱，單獨使用，即使加大劑量到1 00mg，完全流產(chǎn)率也只有60% ～80%。只有配合使用外源性PG，才能大大增強抗早孕的效果。

1.1.2 對子宮頸的作用 早孕時宮頸中膠原組織很豐富，孕酮能抑制宮頸膠原纖維的分解，使宮頸處于緊閉狀態(tài)。米非司酮的抗孕酮作用使宮頸膠原纖維合成減弱，分解加強，宮頸軟化擴張;使PGDH的活性受到抑制，降低PG的降解，導致內(nèi)源性PG升高，通過PG受體或激活宮頸膠原纖維酶，使宮頸結締組織中膠原纖維降解，在短時間使宮頸軟化，促使宮頸成熟擴張。

1.1.3 對絨毛組織的影響 有關米非司酮是否直接作用于絨毛，文獻報道不一。楊雪峰等［2］研究證實，正常早孕絨毛中存在ER、PR，推測米非司酮可能影響絨毛細胞內(nèi)分泌激素之間的平衡，使絨毛滋養(yǎng)細胞變性、壞死而發(fā)生流產(chǎn)。在研究米非司酮作用于人胎盤絨毛滋養(yǎng)細胞和蛻膜細胞的細胞動力學時發(fā)現(xiàn)，米非司酮可以阻斷滋養(yǎng)細胞從G0、G1期發(fā)展到S期，阻礙細胞增生，且對絨毛細胞的作用較蛻膜細胞更強，使絨毛及蛻膜組織發(fā)生廣泛的細胞變形、壞死，表現(xiàn)出一種自噬性凋亡傾向，說明米非司酮可以通過誘導絨毛和蛻膜細胞過早過多地凋亡來終止早孕。但Shi等［3］從蛻膜和絨毛中PR含量及米非司酮作用后的變化推測，米非司酮對絨毛無作用。

1.2 抗中孕的機制

與抗早孕機制研究相比，對米非司酮在抗中孕中的作用機制研究甚少。由于米非司酮可通過胎盤，目前研究最多的是米非司酮對胎盤的影響。米非司酮使胎盤絨毛的數(shù)量和面積減少，而纖維化絨毛增加，損害絨毛血管內(nèi)皮細胞，合體滋養(yǎng)細胞變性，尤其微絨毛損害嚴重，使胎盤功能受損，無法繼續(xù)妊娠。李華萍等［4］發(fā)現(xiàn)米非司酮可對中期引產(chǎn)胎盤絨毛滋養(yǎng)細胞、間質(zhì)微血管、蛻膜細胞、顆粒細胞產(chǎn)生較明顯的影響，使妊娠不能繼續(xù)。因此，在米非司酮抗中孕的機制中，除了存在類似于抗早孕的機制外，是否還有其他特殊的機制仍有待研究。

2 米索前列醇的作用機理

PG對妊娠期子宮平滑肌有很強的收縮作用，主要是通過興奮子宮肌層，刺激子宮內(nèi)源性PG上升，引起類似正常分娩時的規(guī)律宮縮。同時由于PG刺激子宮頸纖維細胞，使膠原酶及彈性蛋白酶對宮頸膠原加速分解，也可能由于子宮頸的彈性蛋白酶及氨基葡萄糖聚多酶的變異，改變了膠原纖維的排列，使其間隙擴大，致宮頸松弛擴張，使妊娠物排出。

3 臨床應用進展

3.1 終止49d內(nèi)妊娠

米非司酮配伍米索前列醇用于終止49d以內(nèi)早孕的方法已非常成熟，為多個國家批準使用。如美國藥物流產(chǎn)方案為:口服米非司酮600mg，36～48h后口服米索前列醇400μg，60% ～70%的孕囊在4h內(nèi)排出，90%在24h內(nèi)排出。但由于米非司酮的用量較大，副反應發(fā)生率較高，因此許多臨床研究在原有方案基礎上，減少米非司酮劑量以降低副反應的發(fā)生。國外研究已證實，將米非司酮由600mg減少到200mg并不影響流產(chǎn)效果，反而減少了惡心、嘔吐及月經(jīng)延遲等副反應的發(fā)生［5］。Jerbi等［6］將米非司酮100mg配伍米索前列醇400μg用于終止早孕，流產(chǎn)成功率為94.4%，提示米非司酮用藥劑量降到100mg仍然有效。但當進一步減少到50mg后，其流產(chǎn)效果明顯下降［7］。

國內(nèi)服藥方案為:①頓服法，用藥第l天頓服米非司酮200mg，36～48h后加用米索前列醇600μg。②分服法，用藥第l天晨服米非司酮50mg，8～12h后再服25mg;次日早晚各服米非司酮25mg;第3天晨7時服米非司酮25mg，lh后加服米索前列醇600μg。這兩種方法簡單、安全，有效率在93% ～95%以上，深受早孕婦女的青睞，被廣泛應用于臨床。

3.2 終止8～16周妊娠

隨著妊娠49d以內(nèi)藥物流產(chǎn)技術的日益成熟，人們嘗試將它們用于終止 ＞49d的妊娠。Von Hertzen等［8］觀察了3 005例妊娠63d以內(nèi)的婦女，她們服用米非司酮200mg配伍米索前列醇400μg和800μg舌下給藥或陰道用藥，完全流產(chǎn)率分別為90.5%和94.2%。L?keland等［9］將米非司酮200mg配伍米索前列醇800μg陰道用藥用于終止63～90d妊娠，完全流產(chǎn)率達91.7%，且91.0%的對象非常愿意使用該方法終止妊娠。1999年在上海市進行了藥物終止10～16周妊娠的大樣本多中心研究［10］，比較了米非司酮150mg與200mg兩個劑量分別配伍口服與陰道放置兩種給藥途徑的米索前列醇的流產(chǎn)效果，發(fā)現(xiàn)米索前列醇陰道給藥組流產(chǎn)成功率較高，副反應較小。劉文蘭等［11］采用米非司酮配伍米索前列醇終止8～l4周妊娠取得了滿意的效果，有效率達96.76%。徐燕等［12］報道了米非司酮100mg連服2d，再口服米索前列醇600μg用于終止10～16周妊娠，完全流產(chǎn)率達90.04%，認為幾乎可代替?zhèn)鹘y(tǒng)的鉗刮術。說明藥物流產(chǎn)應用于終止8～16周的妊娠是有效且可接受的，但藥物的最佳劑量與給藥途徑有待進一步探討。

3.3 終止＞16周妊娠

中期引產(chǎn)約占所有流產(chǎn)的10% ～15%，常用的手術方法并發(fā)癥多、風險大，人們希望能用藥物方法終止中期妊娠。Lee等［13］認為可推薦的用法是:米非司酮200mg口服，36～48h后陰道放置米索前列醇800μg，必要時隔3h重復米索前列醇400μg 1次，最多4次。鄧明艷［14］觀察了米非司酮聯(lián)合米索前列醇用于引產(chǎn)的臨床效果，結果成功率為91.4%。Lalitkumar等［15］等回顧了10年的文獻，大部分學者認為米非司酮配伍米索前列醇的藥物引產(chǎn)方法效果是肯定的、有效的，但與手術引產(chǎn)方法比較，兩者各有利弊，存有爭議，尤其是對疼痛的管理和瘢痕子宮引產(chǎn)的安全性問題，仍缺乏相關資料。因此，對藥物終止中期妊娠尚需進一步研究來指導臨床制定規(guī)范。

4 有待解決的幾個問題

4.1 米索前列醇與米非司酮用藥間隔

米索前列醇與米非司酮用藥間隔時間多控制在36～48h。縮短兩藥的用藥間隔能否提高藥物流產(chǎn)的成功率，減少副反應，提高早孕婦女對藥物流產(chǎn)的接受率是目前研究的熱點之一。Bracken等［16］發(fā)現(xiàn)口服米非司酮后24～48h配伍米索前列醇對于孕3個月內(nèi)的流產(chǎn)具有較好的效果。Creinin等［17］比較了1 080例早孕婦女口服米非司酮200mg 6～8h和24h后分別陰道放置米索前列醇800μg的流產(chǎn)效果，兩組無明顯差異，表明兩藥間隔最短可縮至6h。Creinin等［18］又研究了將米非司酮與米索前列醇同時用藥，其完全流產(chǎn)率(95.1%)與用藥間隔為24h所達到的完全流產(chǎn)率(96.9%)相似。但Chai等［19］將米非司酮與米索前列醇同時用藥或間隔36～48h用于終止12～24周妊娠，結果成功率為91.5%和100.0%，說明同時用藥組效果低于間隔用藥組。

4.2 米索前列醇的給藥方法

米索前列醇的給藥方法有口腔給藥(口服/含服/舌下)，陰道放置及兩者結合應用，直腸給藥等方法。1993年 Bugalho等［20］首次報道僅以米索前列醇陰道用藥誘導妊娠11周后流產(chǎn)，流產(chǎn)成功率達91%。Ganguly等［21］發(fā)現(xiàn)舌下給藥優(yōu)于口服和陰道給藥。Raghavan等［22］比較了含服和舌下給藥分別用于停經(jīng)＞63d的婦女發(fā)現(xiàn)，兩者同樣有效。Von Hertzen等［8］則發(fā)現(xiàn)舌下給藥和陰道用藥效果相似，但陰道用藥副作用相對較小。米索前列醇直腸給藥臨床多用于防治產(chǎn)后出血，也有學者將此法用于終止中期妊娠引產(chǎn)，發(fā)現(xiàn)與陰道給藥效果相當［23］。但由于缺乏米索前列醇陰道給藥和直腸給藥的相關藥代動力學數(shù)據(jù)，致使這種局部用藥的方法還不能全面推廣使用，尚需進一步的臨床研究。

4.3 藥物流產(chǎn)后子宮異常出血

藥物流產(chǎn)后陰道流血量過多、出血時間過長是藥物流產(chǎn)最常見的不良反應，一直是困擾臨床的問題，而且缺乏有效的藥物治療方法。國外文獻提出藥物流產(chǎn)后陰道流血超過15d即為出血時間過長，陰道流血短時間內(nèi)≥200ml為陰道流血過多。桑國衛(wèi)等［24］進行的一項多中心大規(guī)模引入性臨床試驗研究結果顯示，早孕藥物流產(chǎn)平均出血時間為14.1±8.5d，出血時間短者2～5d，長者達30d以上，個別病例長達60d以上，嚴重者可發(fā)生大出血甚至失血性休克，需要接受輸血治療。因此，藥物流產(chǎn)后子宮異常出血是目前急需解決的研究課題之一。

4.4 并發(fā)癥

少數(shù)可發(fā)生過敏反應，如皮膚發(fā)紅、發(fā)癢、蕁麻疹樣改變，嚴重者發(fā)生過敏性休克、喉頭水腫等危及生命。Meites等［25］報道了數(shù)例采用口服米非司酮配伍米索前列醇陰道用藥終止早孕發(fā)生雙酶梭狀芽胞桿菌感染死亡的病例。藥物流產(chǎn)后有發(fā)生妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的風險［26，27］，若藥物流產(chǎn)后陰道流血不止，動態(tài)觀察人絨毛膜促性腺激素呈持續(xù)升高，應警惕該病的發(fā)生。臺灣中醫(yī)藥大學報道了1例口服米非司酮200mg后出現(xiàn)持續(xù)性頭暈、頭痛、嘔吐、誘發(fā)血栓形成性血小板減少性紫癜致死的病例［28］。這些并發(fā)癥雖然少見，但不容忽視。

5 結語

米非司酮配伍米索前列醇終止早期和中期妊娠的作用機制已涉及多個方面，臨床應用范圍也在不斷延伸和擴大，尤其是對妊娠＞49d和中期妊娠婦女的藥物流產(chǎn)有效性和安全性的研究一直是備受關注的話題。對兩者的最低有效劑量及最佳給藥間隔，目前已有多種用藥方案正在研究中，但兩者用藥間隔方面的研究尚未形成統(tǒng)一的定論，還需要進一步臨床研究，為制定更簡便、有效、安全的藥物流產(chǎn)方案提供充足的理論依據(jù)。

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