叢璐 蒲傳強

胸腺瘤可伴隨多種與免疫異常有關(guān)的疾病，稱為胸腺瘤副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndrome caused by thymome），胸腺瘤副腫瘤綜合征在臨床并非罕見，其中神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括：重癥肌無力、Lambert-Eaton綜合征和腫瘤相關(guān)吉蘭巴雷（Guillian-Barre）綜合征以及僵人綜合征（stiff-person syndrome，SPS），胸腺瘤副腫瘤綜合征累及神經(jīng)系統(tǒng)常見的首發(fā)癥狀多為肌無力，包括肢體無力、眼瞼下垂等，而僅以波動性肌強直為主要臨床特征的比較罕見。本組4例患者各有其臨床特點，且1例表現(xiàn)為極其少見的雙下肢僵硬，與其他3例肌無力的表現(xiàn)截然不同，更進一步體現(xiàn)了胸腺瘤副腫瘤綜合征臨床表現(xiàn)的復(fù)雜多樣性。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2009年1月至2010年10日我院神經(jīng)內(nèi)科診治的4例胸腺瘤副腫瘤綜合征患者，其中男3例、女1例，年齡22～66歲。所有患者均經(jīng)胸部CT檢查證實患有胸腺瘤，經(jīng)系統(tǒng)檢查排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料的收集 收集4例患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查（包括血常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物、血維生素B12和葉酸濃度、甲狀腺功能、風(fēng)濕類風(fēng)濕系列抗體及谷氨酸脫羧酶抗體等）、神經(jīng)電生理及脊柱顱腦MRI等影像學(xué)檢查的各項資料結(jié)果，并進行了詳細(xì)的分析評價。

1.2.2 治療與預(yù)后 表現(xiàn)為雙下肢僵直的病例1患者入院后予以巴氯芬降低肌張力藥物治療1個月余，后在全麻下行正中開胸胸腺擴大切除術(shù)，術(shù)后隨訪12個月。病例2及病例3按體重0.4 g/（kg·d）接受靜脈注射免疫球蛋白治療，連續(xù)5 d，后行胸腺及胸腺瘤切除術(shù)，隨訪12個月。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 病例1，男，55歲，以“雙下肢僵直1個月余”為主訴于2010年7月入院?；颊咭宰笾宏嚢l(fā)性抽動急性起病，逐漸自覺雙下肢僵直，不伴力弱、麻木，雙下肢不能自主彎曲，被動彎曲或稍用力后即抽動明顯，安靜平臥后抽動可自行消失。于當(dāng)?shù)叵群蠖啻伟础澳X梗死”治療無效，病情進一步加重，后出現(xiàn)排尿困難及腰部僵硬束帶感，束帶感持續(xù)20多日后自行消失，排尿困難持續(xù)存在，因膀胱憋脹明顯行留置尿管。患者病程中僵直僅局限于雙下肢，未累及雙上肢及軀干部。于當(dāng)?shù)刈≡浩陂g常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)胸腺瘤。既往體健，無家族史。查體：全身皮膚多處抓痕及皮疹 （除頭頸部外）；神經(jīng)系統(tǒng)查體：雙眼向左側(cè)凝視時可見持續(xù)水平眼震，未見明顯上瞼下垂，疲勞試驗（－）；四肢肌力Ⅴ級，雙下肢肌張力顯著增高，但夜間入睡后肌張力正常；深淺感覺正常；四肢腱反射亢進，三角肌反射左側(cè)（＋）右側(cè)（－），腹壁、提睪反射（－）；踝陣攣（＋），左側(cè) Hoffman's征（＋）。

病例2，女，22歲，急性起病，以“雙上肢力弱2個月，雙眼瞼下垂2周”為主訴入院，以上癥狀有易疲勞性和晨輕幕重的特點。神經(jīng)系統(tǒng)查體：睜閉眼疲勞試驗（＋），雙上肢近端肌力4級，遠(yuǎn)端肌力5－級，雙上肢腱反射減弱，無舌肌萎縮及纖顫，無病理征。

病例3，男，48歲，急性起病，進展病程，主要臨床表現(xiàn)為四肢無力，呈對稱性，伴有輕微吞咽困難，無晨輕幕重，患者起病1周前出現(xiàn)腹瀉病史。查體：四肢肌張力略減低，左上肢近端肌力3＋級，遠(yuǎn)端肌力4級，左下肢近端肌力4級，遠(yuǎn)端肌力4級，右上肢近端肌力3＋級，遠(yuǎn)端肌力4級，右下肢近端肌力4級，遠(yuǎn)端肌力4級，未見明顯肌肉萎縮；四肢腱反射減低；未見顱神經(jīng)及感覺異常；病理征（－）。

病例4，男，66歲，以“四肢力弱 1年余”為主訴入院，隱襲起病，進行性加重過程，四肢力弱以近端更為明顯，呈不耐受疲勞性，無晨輕幕重，伴隨出現(xiàn)皮膚干燥、少汗及便秘癥狀。查體：四肢近端肌力Ⅲ級，遠(yuǎn)端肌力5－級，四肢近端多處肌肉萎縮，但無舌肌萎縮及纖顫；四肢腱反射活躍；雙側(cè)Chaddock's征（＋）；未見顱神經(jīng)及感覺異常。

2.2 實驗室檢查 ①4例患者血、尿、便常規(guī)、血生化、血糖、肌酶、風(fēng)濕類風(fēng)濕系列、C反應(yīng)蛋白、血沉、葉酸、腫瘤標(biāo)記物、甲狀腺功能、心電圖均正常；②病例1血谷氨酸脫羧酶抗體（GADAb，僵人綜合征的特征性指標(biāo)）正常，為 0.54 U/mL（ ＜ 1.0 U/mL為陰性）；③腦脊液生化、常規(guī)、免疫及細(xì)胞學(xué)等結(jié)果均未見明顯異常。

2.3 神經(jīng)電生理檢查 4例患者均完善肌電圖檢查，病例1顯示靜息時左股四頭肌、左脛前肌、左三角肌及右脛前肌均無持續(xù)運動單位電位發(fā)放；運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度：腓總神經(jīng)左脛神經(jīng)、左正中神經(jīng)、左尺神經(jīng)均正常；感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度：左、右腓腸神經(jīng)、左正中神經(jīng)、左尺神經(jīng)均正常，僅左腓腸神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度波幅降低至1.6 μV；左腓總神經(jīng)、左右面神經(jīng)、左腋神經(jīng)重頻刺激低頻、高頻均無異常。病例2示肌源性受損，雙側(cè)面神經(jīng)及右側(cè)腋神經(jīng)低頻刺激波幅遞減。病例3示左腓總神經(jīng)F波出現(xiàn)率降低，右腓總神經(jīng)F波未引出反應(yīng)，而運動及感覺神經(jīng)傳到速度尚可。病例4肌電圖示雙脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)運動傳導(dǎo)速度減慢，腓總神經(jīng)波幅降低；雙側(cè)腓腸神經(jīng)及正中、尺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度正常，右側(cè)尺神經(jīng)波幅降低；且尺神經(jīng)、股神經(jīng)20 Hz 500波高頻刺激未見波幅遞增，提示周圍神經(jīng)受損。

2.4 影像學(xué)檢查 ①4例患者肺部CT均示：前縱隔占位性病變，欠規(guī)則，增強后見病灶呈不均勻強化；②頸椎、胸椎、腰椎MRI均正常。

2.5 治療及隨訪 病例1患者入院后予以巴氯芬（初始 5 mg，3 次 /d，后逐漸加量至 10 mg，3 次 /d），2 d后患者雙下肢僵直癥狀明顯緩解，可自行略彎曲雙腿，瘙癢癥狀亦有所減輕，但因發(fā)現(xiàn)患者雙下肢肌張力具有夜間熟睡后正常醒后增高的特點，行如下試驗性治療，停用巴氯芬改用美多芭（62.5 mg，2次/d），兩日后患者雙下肢再次出現(xiàn)僵直伴抽動，肌張力增高如入院初時。后停用美多芭繼續(xù)巴氯芬對癥治療?；颊咴谝话闱闆r良好的情況下全麻行正中開胸胸腺擴大切除術(shù)，完整切除前縱隔所有脂肪和胸腺組織，病理示胸腺瘤B2型（WHO分類），術(shù)后1周僵硬完全消失，肌張力明顯降低，無尿潴留等植物神經(jīng)紊亂的表現(xiàn)，術(shù)后3周左右可緩慢自行走動，術(shù)后1個月停服巴氯芬，隨診12個月無復(fù)發(fā)。病例2及病例3入院后接受靜脈注射免疫球蛋白治療，劑量分別為20 g及 25 g，1次/d，連續(xù)應(yīng)用 5 d，病例 2同時應(yīng)用溴化吡啶斯的明（60 mg，3 次 /d），癥狀有所好轉(zhuǎn)，后接受胸腺及胸腺瘤切除術(shù)，癥狀明顯改善，隨訪12個月無復(fù)發(fā)。病例4患者診斷明確后拒絕治療要求出院，后失訪。

3 討論

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndromes，PNS）是神經(jīng)系統(tǒng)受癌腫遠(yuǎn)隔效應(yīng)（remote effects）影響而引起的不同程度神經(jīng)功能障礙的一組臨床癥狀群［1－2］。其遠(yuǎn)隔效應(yīng)可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉接頭及肌肉本身的不同部位，癥狀可單一也可疊加，累及范圍之廣，臨床表現(xiàn)之復(fù)雜，為PNS的診斷增加了難度。

胸腺瘤副腫瘤綜合征與其他PNS相比較，最突出的是重癥肌無力，胸腺瘤患者中發(fā)現(xiàn)有重癥肌無力者占33%～63%［3］，故其最常見的首發(fā)癥狀是肌無力。胸腺瘤本身與免疫異常有關(guān)，其伴隨的與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的副腫瘤綜合征的種類較其它原發(fā)腫瘤引起的副腫瘤綜合征更為多樣。PNS的癥狀體征可在發(fā)現(xiàn)原發(fā)癌腫之前、之后或同時出現(xiàn)，但通過隨訪研究發(fā)現(xiàn)，胸腺瘤副腫瘤綜合征的神經(jīng)癥狀乃至其他系統(tǒng)的副腫瘤性臨床表現(xiàn)可在胸腺瘤切除一段時間后才顯現(xiàn)出來［4］，這在其它原發(fā)腫瘤引起的PNS中很是少見。

本組患者中病例2、3、4均以肌無力為主要臨床表現(xiàn)，其中病例2的癥狀有勞累后加重休息后減輕及晨輕幕重的特點，并合并眼肌受累，結(jié)合肌電圖結(jié)果及抗膽堿酯酶藥物的治療效果，明確診斷為重癥肌無力。病例3根據(jù)患者病前感染史，急性起病，四肢對稱性下運動神經(jīng)元癱瘓的病史特點，符合吉蘭－巴雷綜合征的表現(xiàn)，但此患者無腦脊液蛋白細(xì)胞分離的特征性表現(xiàn)，根據(jù)肌電圖F波異常，判斷處于發(fā)病早期階段，尚未出現(xiàn)蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象。病例4患者臨床表現(xiàn)多樣復(fù)雜，根據(jù)臨床癥狀體征判斷有神經(jīng)－肌肉接頭突觸前膜、雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束及自主神經(jīng)的受累，另外患者肌電圖顯示周圍神經(jīng)亦有受損，這種臨床呈現(xiàn)出多部位受損的特點和進行性加重的過程不難考慮副腫瘤綜合征，且發(fā)現(xiàn)胸腺瘤則進一步肯定胸腺瘤副腫瘤綜合征的診斷，具體考慮Lambert-Eaton綜合征可能性最大。

本文著重探討病例1患者的臨床特征，此患者在未完善神經(jīng)電生理檢查前，根據(jù)其波動性雙下肢僵硬和在此基礎(chǔ)上的陣發(fā)性痙攣的臨床癥狀以及節(jié)段性肌張力增高的核心體征，結(jié)合胸腺瘤的病史，不難考慮到副腫瘤性僵人綜合征，更為確切說是與僵肢綜合征 （Stiff-limb syndrome，SLS）的臨床表現(xiàn)極其相似，僵肢綜合征為SPS的變異型，是一種少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病，以波動性肢體遠(yuǎn)端肌肉強直和肌痙攣為主要特點［5］。僵肢綜合征除需滿足SPS Brown診斷標(biāo)準(zhǔn)：①體軸肌僵硬并強直；②異常的體軸姿勢；③突發(fā)的痙攣，可由隨意運動、情緒煩亂或未意料到的聽覺及體感刺激引起外［6］，還可合并眼動障礙、錐體束、錐體外系及下運動神經(jīng)元體征。該患者霍夫曼征雙側(cè)不對稱及腹壁反射、提睪反射消失定位于錐體束受損，但錐體束受損的肌張力增高應(yīng)為折刀樣，而此患者為鉛管樣，分析其可能同時伴有錐體外系受損，且患者在治療過程中巴氯芬效果明顯，而改用美多芭后癥狀復(fù)現(xiàn)，亦不符合單純錐體外系受損表現(xiàn)，故應(yīng)同時合并錐體束與錐體外系的損傷。但僵肢綜合征最為重要的一項診斷標(biāo)準(zhǔn)是神經(jīng)電生理檢查存在持續(xù)性運動單位發(fā)放 （continuous motor unit activity，CMUA），該患者肌電圖缺乏靜息時持續(xù)的運動單位活動，故僵肢綜合征的診斷不成立。根據(jù)患者胸腺瘤切除術(shù)后肌張力迅速下降的治療效果，可以較肯定地診斷為胸腺瘤副腫瘤綜合征。胸腺瘤副腫瘤綜合征臨床表現(xiàn)多種多樣，而表現(xiàn)為雙下肢僵直、肌陣攣的實為罕見，分析其原因為發(fā)病機制可能屬于副腫瘤性神經(jīng)肌肉高興奮性綜合征，因胸腺瘤引起的自身免疫異常導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能改變，出現(xiàn)GABA能通路和下行性易化屈肌反射的神經(jīng)通路失衡［7］，其機制還可能為GABA-A受體的表達受與副腫瘤亞型相關(guān)的Amphiphysin抗體干擾，從而產(chǎn)生了SPS的相關(guān)癥狀和體征，此為本病例特殊之處，也進一步認(rèn)識了胸腺瘤副腫瘤綜合征臨床特征的多樣性。

通過上述4例患者的臨床特點，不難發(fā)現(xiàn)胸腺瘤副腫瘤綜合征表現(xiàn)較復(fù)雜，在未發(fā)現(xiàn)胸腺瘤前易于其它疾病混淆，及時正確的做出診斷找出原發(fā)病灶，對于疾病的治療及預(yù)后尤為重要。

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