李珊珊

（上海大學(xué)系統(tǒng)生物技術(shù)研究所，上海 200444）

眾所周知，乳腺癌是最常見(jiàn)惡性腫瘤之一[1]。近幾年來(lái)通過(guò)采用手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等綜合治療手段使乳腺癌的治療情況得到了很大改善。但大多數(shù)患者還是會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、或發(fā)現(xiàn)時(shí)就已經(jīng)出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移，其一般預(yù)后較差情況[2]。EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）是表皮生長(zhǎng)因子受體家族中的4個(gè)成員之一，EGFR的表達(dá)水平與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，可為預(yù)測(cè)乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供依據(jù)[3,4]。本文為此具體報(bào)道了乳腺癌中EGFR基因的表達(dá)和致病機(jī)制。

1 EGFR的生物學(xué)概述

表皮生長(zhǎng)因子受體是含有1186個(gè)氨基酸的糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性。它在腫瘤的發(fā)生、增殖、侵襲過(guò)程中都起著重要作用，傳遞腫瘤的“生長(zhǎng)信號(hào)”。EGFR結(jié)合相應(yīng)配體后與鄰近的受體形成二聚體，酪氨酸殘基磷酸化而使酪氨酸激酶活化，EGFR再與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的其他蛋白反應(yīng)[5]。研究表明，在人類約30%的常見(jiàn)腫瘤中，EGFR存在高表達(dá)或異常突變，所以它的表達(dá)與疾病的發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)。常見(jiàn)的有EGFR信號(hào)系統(tǒng)受體的過(guò)量表達(dá)和（或）受體的改變，但以前者更為多見(jiàn)[6]。

2 乳腺癌中egfr基因的表達(dá)

乳腺癌是臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，EGFR在正常乳腺組織、乳腺增生組織和乳腺癌組織中皆可有陽(yáng)性表達(dá)，染色細(xì)胞膜和（或）胞漿，呈棕褐色，但程度有所不同。有研究發(fā)現(xiàn)，如果使EGFR在具有低轉(zhuǎn)移力的人乳腺癌MTC細(xì)胞系中高表達(dá)，可以明顯增強(qiáng)MTC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。還有研究乳腺癌原發(fā)灶EGFR的PU值與腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度相關(guān)，隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的增加，其EGFR的PU值也越大，其中≥10個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的PU值最大，無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移組最小，差異具有顯著性，提示了EGFR對(duì)乳腺癌的淋巴轉(zhuǎn)移起著一定的促進(jìn)作用[7]。目前臨床已經(jīng)使用一些藥物通過(guò)抑制EGFR和HER2來(lái)治療乳腺癌。拉帕替尼可以同時(shí)作用于EGFR與HER2。拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療HER2+晚期MBC的療效已經(jīng)確定。拉帕替尼、曲妥珠單抗聯(lián)合化療或內(nèi)分泌治療能明顯提高療效。新的一年中，有望獲得拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇一線治療 HER2+MBC的結(jié)果。同時(shí)，拉帕替尼聯(lián)合其他細(xì)胞毒藥物、內(nèi)分泌藥物及靶向藥物仍是研究熱點(diǎn)，部分結(jié)果也將發(fā)表。目前世界上將TEACH試驗(yàn)和ALTTO試驗(yàn)作為拉帕替尼治療早期乳腺癌的臨床試驗(yàn)。TEACH試驗(yàn)主要針對(duì)HER2+而未使用曲妥珠單抗治療的患者，用于檢測(cè)使用拉帕替尼治療HER2+乳腺癌患者的療效。ALTTO試驗(yàn)也是針對(duì)HER2+的乳腺癌患者，比較單用拉帕替尼、曲妥珠單抗及曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的療效[9]。同時(shí)目前抑制表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）與配體的結(jié)合已成為臨床上抗上皮細(xì)胞腫瘤的重要策略之一。而當(dāng)EGFR抑制劑起到抗腫瘤效果的同時(shí)其生理作用導(dǎo)致的皮膚不良反應(yīng)也接踵而至。

3 乳腺癌中egfr基因的致病機(jī)制

目前，EGFR的表達(dá)對(duì)乳腺癌發(fā)生、發(fā)展所起的作用仍不清楚，存在很多爭(zhēng)議。進(jìn)一步了解EGFR表達(dá)對(duì)乳腺癌發(fā)生的調(diào)控機(jī)制可以為乳腺癌的治療和預(yù)后研究提供生物學(xué)依據(jù)，是目前仍需重點(diǎn)研究的科學(xué)問(wèn)題。有研究者選取82名已經(jīng)發(fā)生擴(kuò)散的乳腺癌患者為研究對(duì)象，對(duì)其局部擴(kuò)散的組織進(jìn)行取樣分析，研究這些組織中 EGFR的表達(dá)情況。檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其中14人EGFR表達(dá)陽(yáng)性，而另外68人表達(dá)陰性。通過(guò)隨訪，EGFR表達(dá)陽(yáng)性的患者在治療后存活期達(dá)到9年的比例為43.0%，而EGFR表達(dá)陰性的患者則為60.0%[8]。有研究報(bào)道EGFR-C與乳腺癌的血管生成和血道轉(zhuǎn)移有關(guān)。EGFR-C可結(jié)合并激活EGFR-2，可能有促進(jìn)腫瘤血管生成的作用[8]。但也有報(bào)道EGFR蛋白過(guò)表達(dá)與乳腺癌局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)相關(guān)性。而部分針對(duì)EGFR為靶向藥物的研究已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。有研究認(rèn)為，EGFR過(guò)表達(dá)的乳腺癌MB-231細(xì)胞和HER-2過(guò)表達(dá)的KPL-4細(xì)胞比其他細(xì)胞對(duì)靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑ZDl839更敏感[10]。在前瞻性研究中，相比其它乳腺癌，IHC檢測(cè)更多的化生癌過(guò)表達(dá)EGFR。因此，患這種侵襲性乳腺腫瘤的病人對(duì)ZD1839的治療更敏感，這對(duì)將來(lái)的抗癌研究有很強(qiáng)的指導(dǎo)意義[11]。

總之，乳腺癌的病因尚不十分清楚，發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，影響發(fā)病的因素很多。EGFR基因的異常激活和編碼蛋白的過(guò)度表達(dá)以及抑癌基因的缺失、突變失活導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控而惡性轉(zhuǎn)化，可能是腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。

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