焦 悅，郭建友，李守業(yè)，朱 妍，李昌煜

(1.浙江中醫(yī)藥大學，浙江杭州 310053;2.中國科學院心理研究所心理健康重點實驗室，北京 100101)

神經病理性疼痛(neuropathic pain，NP)是由于外周或中樞神經系統(tǒng)受到損傷或產生病變而導致的疼痛。NP的主要特征包括痛過敏(hyperalgesia)、痛過度(hyperpathia)及異常痛(allodynia)［1］，由于其病因多樣，發(fā)病機制至今尚未徹底闡明，已經成為臨床醫(yī)療最具挑戰(zhàn)的難題之一。目前臨床常用的治療藥物有抗抑郁藥、NMDA拮抗劑、阿片類鎮(zhèn)痛藥等，它們主要通過與NMDA受體或阿片受體等相互作用而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。然而這些藥物針對治療NP的靶向性并不十分明確，且大部分具有較多的不良反應，限制了它們的廣泛應用。隨著新型動物模型的不斷涌現，對NP病理生理學研究的日趨深入，更多的受體被發(fā)現參與到NP發(fā)生發(fā)展的過程，這些受體的表達及其介導的細胞內信號傳導系統(tǒng)與鎮(zhèn)痛效應存在較高的相關性，為新型鎮(zhèn)痛藥的開發(fā)提供了新的作用靶點。

1 嘌呤與嘧啶受體(receptors for purines and pyrimidines，P受體)

P受體分為P1(腺苷)和P2(腺嘌呤核苷酸)兩大類受體，P2受體分為P2X和P2Y受體。其中，P1受體和P2Y受體均屬于G-蛋白偶聯受體，P2X受體屬于配體門控離子通道型受體。目前已成功克隆7種哺乳動物的P2X受體(P2X1-P2X7)、8 種 P2Y 受體(P2Y1、2、4、6、11、12、13、14)［2］。近年來在NP的發(fā)病機制中，較受關注的是P2X3受體和P2Y12受體。

1.1 P2X3受體 P2X3受體是在新生大鼠背根神經節(jié)(dorsal root ganglia，DRG)中被首次克隆，并發(fā)現其在處理傷害性信息的小直徑感覺神經元上具有高度選擇性表達［3］。P2X3受體作為一種非選擇性陽離子通道，對Na+、K+和Ca2+均有通透性，但以Ca2+的通透性最為明顯［4］。研究發(fā)現，三磷酸腺苷(ATP)在體內不僅是一種儲能、供能物質，還可作用于P受體，產生藥理作用。當P2X3受體被細胞外ATP激活后誘發(fā)內向跨膜離子流，使傷害性疼痛神經末梢細胞去極化，電壓門控Ca2+通道被打開，細胞外的Ca2+通過P2X3受體和Ca2+通道內流，激活初級傳入神經元從而激活痛覺通路。NP動物模型P2X3受體的表達與神經元電生理學特性表現異常。應用免疫組化技術觀察坐骨神經慢性壓迫性損傷(chronic constriction injury，CCI)大鼠，發(fā)現其損傷側 L4、L5、L6節(jié)段DRG神經元及脊髓背角淺層的P2X3受體表達明顯增加;而利用全細胞膜片鉗技術測量發(fā)現，不同時間相應節(jié)段DRG神經元產生ATP快反應電流細胞的數量明顯增加，電流幅度亦增強。推測DRG神經元中P2X3受體表達增加所致的ATP反應敏感性增強及興奮性提高，可能在CCI所致NP的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用［5］。

P2X3受體拮抗劑通過抑制P2X3受體激動劑產生的傷害性激活電流而達到鎮(zhèn)痛效果。如A-317491、三氮ATP(TNP-ATP)、砒哆醛衍生物(PPADS)在多種NP模型中顯示了緩解疼痛的效應。其中，A-317491作為P2X3同源二聚體和P2X2/3異聚體的競爭性拮抗劑，能有效阻斷 P2X3和P2X2/3受體介導的鈣離子流。與 TNP-ATP相比，A-317491僅僅對P2X3和P2X2/3受體有高度的選擇性(TNP-ATP對P2X1受體同樣高度親和)，且其對去磷酸化作用不敏感，因而體內代謝更穩(wěn)定［6］。此外，鞘內給予 A-317491可減輕CCI與L5-L6脊神經結扎(spinal nerve ligation，SNL)等NP模型的機械性異常痛。在CCI模型中，A-317491對熱痛覺過敏和機械性痛覺超敏的減輕最有效，而對于急性痛、手術后疼痛與內臟痛動物模型均無效［6-7］。但遺憾的是，A-317491口服生物利用度與中樞神經系統(tǒng)穿透力非常有限。最近，Ballini等［8］發(fā)現了3種diaminopyrimidine類化合物可選擇性地有效拮抗P2X2/3受體，并且比A-317491具有更好的生物利用度。它們在完全弗氏佐劑導致的體內疼痛模型中表現出明顯作用，并有效驗證了P2X2/3受體在炎性痛和神經病理性疼痛中的靶點效應。

另一方面，近幾年研究表明多種化合物參與了P2X3受體在NP中的作用過程。如前列腺素E2(PGE2)可通過結合EP3受體而激活 cAMP/PKA信號通路，增強P2X3受體在DRG神經元介導的ATP電流，并且增強α，β-meATP(一種P2X受體激動劑)誘導的異常痛和痛過敏［9］。Marianna等［10］使用HEK細胞和體外激酶分析觀察到，C端酪氨酸抑制激酶(Csk)直接磷酸化P2X3受體酪氨酸393位殘基并能強烈抑制受體電流，他們推測若Csk是P2X3受體內源性抑制劑，那么調節(jié)其活性可成為一種新的鎮(zhèn)痛方法。另外，中藥川芎中所含的生物堿-川芎嗪可抑制CCI大鼠L4/L5段DRG中P2X3受體的表達［11］，并通過減小DRG神經元P2X3受體增敏的激活電流而抑制受體介導的NP，值得一提的是，川芎嗪并不影響正常大鼠的P2X3受體表達［12］。

1.2 P2Y12受體 P2Y12受體屬于視紫紅質類G蛋白偶聯受體家族。在脊髓，P2Y12受體選擇性表達于小膠質細胞［13］，參與神經損傷后小膠質細胞的補充和活化。有研究表明，脊髓小膠質細胞P2Y12受體參與了NP的發(fā)生，有潛力成為鎮(zhèn)痛藥開發(fā)的新靶點。

外周神經損傷的小鼠脊髓小膠質細胞釋放ATP或其水解產物ADP，使P2Y12受體表達上調，此過程激活下游的p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)，從而進一步活化小膠質細胞，使其產生促炎性細胞因子或其他炎性介質而導致NP癥狀的出現［14］。此外，神經損傷激活的脊髓背角神經小膠質細胞通過P2Y12受體信號依賴性方式吞噬有髓鞘的軸突，可能是NP的重要發(fā)病機制［15］。

P2Y12受體拮抗劑在臨床上已經用于抗血栓形成，近年來關于它在治療NP方面的潛在價值引起了普遍關注。對坐骨神經部分損傷模型(partial sciatic nerve ligation，PSNL)大鼠，鞘內注射P2Y12受體選擇性拮抗劑MRS2395或反義核酸(AS-ODN)可明顯抑制p38MAPK磷酸化以及小膠質細胞激活，從而減輕坐骨神經部分損傷誘導的機械性異常痛和熱痛過敏反應。另一受體拮抗劑AR-C69931MX可通過減少附著于有髓鞘軸突上的小膠質細胞的數量，降低小膠質細胞對軸突的吞噬作用，來抑制觸覺性異常痛［14］。Tsuda等［16］發(fā)現，在神經損傷小鼠中鞘內單一給予AR-C69931MX或者口服氯吡格雷(P2Y12受體拮抗劑，一種臨床的抗血栓形成藥)能明顯緩和觸覺性異常痛。當氯吡格雷口服劑量為10 mg·kg-1時可產生明顯效果，口服劑量增大時(25 mg·kg-1)可達到更持久的鎮(zhèn)痛效應。先前已有研究證實氯吡格雷對P2Y12受體的拮抗效應依賴于其通過肝臟代謝后形成的活化代謝物［17］，但Tsuda等認為氯吡格雷的止痛作用可能是一種脫靶效應，因為它的作用目標是血小板中的P2Y12受體。

2 GABA受體

γ-氨基丁酸(γ-amino-butylic acid，GABA)是中樞神經系統(tǒng)中重要的抑制性神經遞質，主要通過與其特異性受體相互作用發(fā)揮重要的生理活性。目前將GABA受體分為3個藥理學亞型:GABAA，GABAB和GABAC。近年來對NP的研究主要集中在GABAA、GABAB兩種受體。通過靜脈注射西地那非可使SNL模型大鼠縮爪閾值增加，而GABAA受體競爭性拮抗劑荷包牡丹堿與GABAB受體拮抗劑saclofen能有效阻斷西地那非的鎮(zhèn)痛效應，提示GABAA和GABAB受體參與了西地那非的鎮(zhèn)痛作用［18］。

2.1 GABAA受體 GABAA受體是一種離子通道受體，由8個亞基組成跨膜的氯離子通道。GABAA亞基有21種(α1-6、β1-4、γ1-4、δ、ε、ρ1-3、θ、π)，尤以分布于前腦和小腦中的 α 亞型在NP的發(fā)病機制研究中最受關注。通過定點突變技術改造小鼠基因后發(fā)現，傳統(tǒng)的苯二氮卓類藥物地西泮對NP小鼠具有一定的的抗異常痛及抗痛過敏作用，這一作用可能是通過含有α2、α3和α5亞基的GABAA受體所介導，而并非通過可導致鎮(zhèn)靜作用的含有α1亞基的GABAA受體所介導［19］。這說明含有α2、α3和 α5亞基的 GABAA受體在 NP的鎮(zhèn)痛機制中發(fā)揮重要的作用。近幾年來的研究也證實了這一點。

為了避免苯二氮卓類藥物的鎮(zhèn)靜作用對實驗結果造成干擾，Knabl等［20］利用GABAA受體基因定點突變和敲入技術，使小鼠攜帶特異性的苯二氮卓結合位點配體不敏感的GABAA受體亞基組合，并利用選擇性激動劑L-838，417進行生物篩選后，發(fā)現α2和(或)α3亞基表現出明顯對抗NP的效應，結果表明α2、α3亞基是L-838，417的作用靶點。通過外周軸突顯微外科術使SD大鼠外周神經損傷后，采用cDNA微陣列技術分析，發(fā)現其脊髓背角與背根神經節(jié)GABAA受體α5亞基表達明顯增加，這可能是SD大鼠NP發(fā)生的基礎［21］。此外，作為GABAA受體正性別構調節(jié)劑，NS11394與TPA023在神經損傷后動物脊髓中，通過恢復突觸后α2、α3亞基GABAA受體功能來介導有效的鎮(zhèn)痛作用。GABAA受體負性別構調節(jié)劑FG-7142則能作用于初級傳入神經元的GABAA受體，抑制突觸前神經遞質的釋放，并通過初級神經末端去極化(primary afferent depolarization，PAD)過程產生鎮(zhèn)痛作用［22］。值得一提的是，化合物與GABAA受體選擇性結合發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用所依賴的因素，不僅與其特異性亞基相關，同時也與化合物自身內在活性關系密切。例如，內在活性較低的GABAA受體別構調節(jié)劑溴他西尼，盡管具有良好的抗焦慮活性，但卻缺乏抗痛過敏作用［22］。

然而，傳統(tǒng)的苯二氮卓類藥物在實驗中表現出緩解NP效應的同時，也因其可致鎮(zhèn)靜、運動能力失調、軀體依賴等副作用，使得該類藥物在鎮(zhèn)痛方面的應用受到嚴重制約。作為GABAA受體的部分激動劑，L-838，417 不僅對 α2、α3和 α5亞基有高親和力，能高效拮抗炎性痛與神經病理性疼痛，而且是α1亞基受體的拮抗劑，故在臨床試驗中并無上述副作用［24］。更有利的是，它在減少輸入腦內的疼痛反應的同時，也能抑制與疼痛聯想情緒相關的腦區(qū)的活動［20］。因此可以推測，傳統(tǒng)的苯二氮卓類藥物的副作用與它們激動α1亞基有關，而α1亞基的拮抗劑可避免這些副作用。因此，對于α2、α3和α5亞基有高親和力而對α1亞基有拮抗作用的鎮(zhèn)痛藥，具有較好的開發(fā)前景。

2.2 GABAB受體 GABAB受體是一種G-蛋白偶聯受體，以兩個亞型GABAB1與GABAB2的異二聚體形式發(fā)揮細胞信號傳導功能。GABAB1受體又存在兩個剪切異構體:GABAB1a和GABAB1b。聯合運用遺傳學、生理學和形態(tài)學方法發(fā)現，GABAB1a主要在海馬 GA3-CA1區(qū)調控谷氨酸的釋放，而GABAB1b主要介導突觸后抑制［25］。多項研究表明不同 NP動物模型的GABAB受體各亞型基因表達不完全一致。

在鏈脲霉素介導的糖尿病神經痛模型大鼠中，脊髓背角神經元GABAB1受體mRNA水平以時間依賴性方式降低，大鼠痛閾也明顯下降。說明GABAB1受體的表達下調可能導致脊髓背角神經元活動過于亢進和糖尿病神經痛［26］。通過行為學、免疫組織化學和免疫印跡沉淀法，發(fā)現CCI模型大鼠脊髓水平GABAB1a、GABAB2表達減少，GABAB1b亞型無明顯改變［27］。在 SNL 模型大鼠中，L5結扎側 GABAB1a、GABAB1b亞型蛋白表達與假手術組比較無統(tǒng)計學意義，且并未發(fā)現GABAB2蛋白的表達。提示在此模型中GABAB受體各亞型可能沒有參與機械性異常痛的發(fā)生與維持［28］。不同模型中GABAB各亞型在NP發(fā)生過程中的蛋白翻譯和轉錄水平變化不一致，其原因可能是不同的造模方式使GABAB1與GABAB2兩亞型的聚合狀態(tài)發(fā)生改變所致。而在同一NP病理狀態(tài)下GABAB受體各亞型蛋白表達不同，說明GABAB各亞型在NP的形成和維持中發(fā)揮的功能不同，但是各受體介導的具體功能如何仍需進一步探究。

在GABAB對NP鎮(zhèn)痛機制方面，以往研究主要集中在GABAB受體激動劑。例如巴氯芬作為一種GABAB受體選擇性激動劑，激活位于突觸前末梢上的GABAB受體，增加K+外流，并通過阻滯Ca2+通道、減少Ca2+內流，而減少興奮性遞質的釋放，產生鎮(zhèn)痛作用。但因其在鎮(zhèn)痛劑量可產生較為嚴重的副作用，在臨床應用中具有一定的局限性。最近，一些新的受體機制相繼被發(fā)現。在SNL模型大鼠中，采用up-down法并利用Von-Frey細絲測試發(fā)現大鼠機械痛閾明顯下降，脊髓背角GABAB1受體蛋白表達明顯下調。而鞘內注射特異性小膠質細胞p38/MAPK抑制劑SB203580可有效阻止SNL大鼠GABAB1的下調，緩解神經病理性疼痛。提示GABAB1受體的下調可能與小膠質細胞p38/MAPK的激活有關，小膠質細胞可能通過抑制GABAB1的表達參與NP的發(fā)生。由此推測小膠質細胞抑制劑與GABAB激動劑的聯合用藥可能成為治療 NP 更有效的方法［29］。Callaghan等［30］發(fā)現，α蝸牛毒素Vc1.1和Rg1A通過G-蛋白偶聯激活GABAB受體對N型Ca2+通道產生抑制作用。最新研究證實，Vc1.1可通過抑制N型Ca2+通道產生持續(xù)高效的抗異常痛作用，對模型大鼠預處理GABAB受體拮抗劑SCH50911能逆轉此鎮(zhèn)痛效應，提示α蝸牛毒素對N型Ca2+通道的抑制作用依賴于GABAB受體的激活［31］。

3 PAF受體

血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)是一種具有多種生物學活性的內源性磷脂介質，通過一種具有高度專一性的PAF受體發(fā)揮其生物效應。早期研究發(fā)現，在大鼠大腦皮層PAF受體中存在3個特異性結合位點，分別位于突觸質膜和細胞內微粒體上，且PAF與這些位點的特異性結合可被其受體拮抗劑所阻斷［32］。PAF及其受體可參與NP的中樞敏化機制，對小鼠鞘內注射PAF可導致觸覺異常痛［33］。近年研究發(fā)現，外周神經損傷介導胞質磷脂酶A2(cPLA2)的活化，并通過一系列反應促使PAF在DRG神經元中釋放，激活PAF受體，進而導致促炎細胞因子TNF-α和IL-1β的產生和釋放，增強DRG神經元的興奮性，產生觸覺異常痛［34］。

銀杏內酯B(BN52021)是一種天然的PAF受體非競爭性拮抗劑，對上述3個結合位點均能產生拮抗作用，且對突觸質膜位點作用更強。而另一種人工合成的PAF受體拮抗劑BN50730則能選擇性作用于PAF受體細胞內結合位點。通過對保留性神經損傷(spared nerve injury，SNI)模型大鼠鞘內注射BN52021，結果發(fā)現SNI大鼠機械縮爪閾值明顯降低，同側脊髓背角淺層內Fos(脊髓原癌基因)陽性神經元明顯增多，TNF-α表達增強。鞘內給予BN52021可明顯減少大鼠脊髓背角神經元c-Fos的表達，同時減輕機械異常痛敏。而鞘內給予BN50730也能使SNI大鼠疼痛行為得到改善，并且明顯抑制SNI引起的脊髓TNF-α含量升高。表明銀杏內酯B與BN50730對SNI大鼠NP有治療作用，且脊髓背角c-Fos和TNF-α的表達下調可能與其鎮(zhèn)痛機制有關［35-36］。

近年來人們對NP機制的研究有所深入，各受體所介導的生理功能失常為NP的病理機制提供了較好的解釋。但由于在NP發(fā)生發(fā)展過程中參與的受體種類繁多，各受體的功能之間是否存在相互聯系、相互影響，它們的具體作用位點和機制到底如何，尚須深入研究。只有進一步認識各受體在NP中的作用，找到相應的具有高度特異性的受體亞型激動劑或拮抗劑，明確其藥理特性及臨床價值，才有可能實現NP的靶向藥物治療，提高用藥的針對性，減少不良反應。相信運用神經藥理學、神經化學和分子生物學等技術方法深入研究各受體表達異常的規(guī)律及其意義，將有助于促進NP的病理機制闡釋，以及新型的安全高效的靶向藥物的開發(fā)。

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