馬晶晶，章 濤

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院貴州省細(xì)胞工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州遵義 563003)

過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferatoractivated receptors，PPARs)是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬II型核激素受體超家族成員，包括PPARα、β/δ、γ 3種受體亞型。通常，PPARs與維甲酸類受體(RXR)形成異二聚體并招募共抑制蛋白復(fù)合物與之結(jié)合，抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄，當(dāng)PPARs與配體結(jié)合被激活后，此異二聚體釋放共抑制蛋白并結(jié)合輔激活蛋白，然后與所調(diào)節(jié)基因的啟動(dòng)子上游過氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件(peroxisome proliferator response element，PPRE)結(jié)合，從而發(fā)揮對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，并由此實(shí)現(xiàn)其諸多不同的生物學(xué)作用。PPRE通常是含有一個(gè)核苷酸間距的正向重復(fù)序列，不同物種來源的PPARs反應(yīng)基因的PPRE序列略有差異，其中人PPRE的共有核苷酸序列為AGGTCA-N-AGGTCA。

自上世紀(jì)90年代陸續(xù)發(fā)現(xiàn)幾種PPARs受體以來，由于PPARs所顯現(xiàn)出的重要作用，使得圍繞PPARs受體功能和配體篩選研究成為生物醫(yī)學(xué)和藥理學(xué)研究的前沿?zé)狳c(diǎn)。大量研究表明，PPARs與肥胖、心血管病、糖尿病、高血壓及腫瘤等疾病的轉(zhuǎn)歸有密切的關(guān)聯(lián)，使得PPARs有望成為治療上述常見頑疾的新的藥物靶標(biāo)［1－3］。本文現(xiàn)就PPARγ與疾病關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 PPARγ的結(jié)構(gòu)與組織分布

人類PPARγ基因位于第3號(hào)染色體p25區(qū)域，由于選擇的啟動(dòng)子和可變剪切方式的不同，PPARγ基因可轉(zhuǎn)錄生成4種不同的PPARγ mRNA，但僅能翻譯出2種蛋白，分別稱其為 PPARγ1 和 PPARγ2。其中，PPARγ 1 mRNA、PPARγ 3 mRNA和PPARγ 4 mRNA翻譯的蛋白相同，稱為PPARγ1;而PPARγ2 mRNA翻譯為 N-末端多30個(gè)氨基酸殘基的PPARγ2。PPARγ1表達(dá)見于大多數(shù)組織中，而PPARγ2主要分布于脂肪組織［4］。PPARγ有A～F 6個(gè)區(qū)域，分4個(gè)功能結(jié)構(gòu)域:氨基端結(jié)構(gòu)域是調(diào)節(jié)區(qū)(由A/B區(qū)形成)，MAPK可磷酸化此結(jié)構(gòu)域的某些絲氨酸殘基，磷酸化能抑制PPARγ的活性;DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DNA-binding domain，DBD)由C區(qū)形成，PPARγ通過此結(jié)構(gòu)域與PPRE結(jié)合而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄;轉(zhuǎn)錄活性調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域由D區(qū)形成，許多核內(nèi)因子與此結(jié)構(gòu)域結(jié)合后可影響PPARγ的活性;配基結(jié)合結(jié)構(gòu)域(ligand binding domain，LBD)由E/F區(qū)形成，該結(jié)構(gòu)域在PPARγ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中與配體結(jié)合，發(fā)揮啟動(dòng)環(huán)節(jié)的作用［5］。

2 PPARγ激動(dòng)劑與拮抗劑

PPARγ激動(dòng)劑可分為天然激動(dòng)劑和合成激動(dòng)劑兩大類。天然激動(dòng)劑包括:① 脂肪酸及其代謝衍生物:亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸等;② 前列腺素衍生物:15d-PGJ2、PGD2、PGA，其中15d-PGJ2是PPARγ較強(qiáng)的天然激動(dòng)劑，激活濃度大約在微摩爾水平。合成激動(dòng)劑包括:①抗糖尿病藥物:噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones，TZDs)，如環(huán)格列酮、羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮;②非甾體類藥物(非類固醇消炎藥):消炎痛、舒林酸、布洛芬等。PPARγ拮抗劑包括GW9662、L-764406、BADGE 等。

3 PPARγ的功能與疾病關(guān)系

現(xiàn)有的研究顯示，PPARγ的生物學(xué)功能復(fù)雜多樣，包括調(diào)控脂肪和糖代謝、能量平衡，抑制炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡，抑制腫瘤血管生成，抗肝纖維化作用，抗動(dòng)脈粥樣硬化，降血脂和降血壓，改善心功能衰竭和參與心室重構(gòu)等。

3.1 PPARγ與腫瘤 PPARγ在多種腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)，經(jīng)PPARγ的配體激活后，能抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，如乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、胃癌等［6］。Dong 等［7］研究表明，PPARγ 在胰腺癌PANC-1細(xì)胞上高表達(dá)，15d-PGJ(2)可以激活PPARγ從而抑制PANC-1細(xì)胞的生長(zhǎng)并呈劑量依賴性。羅格列酮可以在體內(nèi)顯著抑制胰腺癌的生長(zhǎng)，與對(duì)照組相比，羅格列酮治療組的增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及微血管密度(microvascular density，MVD)表達(dá)水平均大幅下降。這表明，抑制血管生成可能是PPARγ抑制腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制之一。Gottfried［8］等發(fā)現(xiàn)吡格列酮可以通過降低培養(yǎng)基pH，降低耗氧量，增加乳酸分泌的方式調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞代謝來抑制其增殖。PPARγ激動(dòng)劑HODE可以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，這一過程是通過PPARγ 途徑抑制 NF-κB 表達(dá)實(shí)現(xiàn)的［9］。此外，激活的PPARγ可通過抵抗Smad介導(dǎo)的上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)而抑制肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［10］。He等［11］研究表明，羅格列酮呈劑量依賴性引發(fā)細(xì)胞周期G1期阻滯，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減少VEGF的表達(dá)，從而抑制人SGC-7901胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲及血管生成，并且，上述效應(yīng)可被PPARγ拮抗劑GW9662完全逆轉(zhuǎn)。然而，也有研究顯示TZD類藥物的誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯于G0/G1期并不完全依賴于 PPARγ途徑［12－14］，其藥理機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。

3.2 PPARγ與動(dòng)脈粥樣硬化 PPARγ 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的抑制作用主要表現(xiàn)為抑制炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)細(xì)胞增生和遷移。PPARγ配體或激動(dòng)劑可減少炎癥因子IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達(dá)，抑制單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子AP-1、NF-κB和轉(zhuǎn)錄活化因子(Stat)的活性，顯示激活的PPARγ可調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化中的炎性反應(yīng)。此外，PPARγ能夠明顯抑制內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1)和金屬基質(zhì)蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)表達(dá)，這有助于抑制慢性炎癥，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，防止動(dòng)脈粥樣硬化的形成。ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1/G1(ABCA1/G1)是介導(dǎo)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇外流的重要分子，A1轉(zhuǎn)運(yùn)體受 PPARγ-LXR信號(hào)通路調(diào)節(jié)，Ozsa等［15］發(fā)現(xiàn)吡格列酮可增加ABCA1/G1的表達(dá)以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞中膽固醇的外流，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。趨化因子Fractalkine(FKN)及其受體(FKN receptor，F(xiàn)R)在白細(xì)胞遷移及其在炎癥區(qū)域積聚的過程中起重要作用，Wan等［16］研究發(fā)現(xiàn)激活的PPARγ能夠抑制該信號(hào)的表達(dá)，可能有益于改善動(dòng)脈粥樣硬化中的炎癥反應(yīng)。

平滑肌細(xì)胞增殖遷移是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。Law等［17］研究表明，人和鼠的平滑肌細(xì)胞中都有PPARγ1mRNA和蛋白的表達(dá)，在體外培養(yǎng)的平滑肌細(xì)胞中加入15d-PGJ2或TZDs后，均可抑制平滑肌細(xì)胞增殖與遷移。在平滑肌細(xì)胞特異性PPARγ受體缺乏的LDLR－/－小鼠中，血管緊張素Ⅱ能導(dǎo)致更為嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化程度。吡格列酮能夠抑制野生型小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化，卻不能抑制平滑肌細(xì)胞特異性PPARγ受體缺乏的小鼠，提示平滑肌細(xì)胞中的PPARγ受體可能是吡格列酮抗動(dòng)脈硬化作用的靶點(diǎn)［18］。Ruiz等［19］研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ 的人工合成配體激動(dòng)劑TZDs可誘導(dǎo)糖尿病患者平滑肌細(xì)胞的凋亡，同時(shí)也提示PPARγ的激活可能限制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

3.3 PPARγ與肝纖維化 慢性肝損傷發(fā)展成肝纖維化是細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解不平衡的結(jié)果。肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells，HSCs)的激活及其轉(zhuǎn)化為成肌纖維細(xì)胞是肝纖維化的主要事件。在小鼠和人活化的HSCs中發(fā)現(xiàn)PPARγ活性表達(dá)下降，提示PPARγ表達(dá)及活性增加可能促使活化HSCs恢復(fù)靜息狀態(tài)。Wang等［20］進(jìn)行體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HSCs中PPARγ過量表達(dá)可以降低纖維化細(xì)胞因子α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)、I型膠原蛋白和羥脯氨酸水平，達(dá)到抑制肝纖維化和逆轉(zhuǎn)HSCs增殖、活化的目的。Wang等［21］發(fā)現(xiàn)CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α(C/EBP-α)具有抑制肝纖維化的作用，向激活的HSCs細(xì)胞中轉(zhuǎn)入C/EBP-α基因后可誘導(dǎo)HSCs細(xì)胞凋亡并呈現(xiàn)劑量和時(shí)間依賴關(guān)系，可能的機(jī)制是過表達(dá)的C/EBP-α上調(diào)PPARγ和p53的表達(dá)并在HSCs細(xì)胞中激活死亡受體通路導(dǎo)致HSCs的凋亡。Sun等［22］發(fā)現(xiàn)PPARγ天然激動(dòng)劑15 d-PGJ2和合成激動(dòng)劑GW7845能夠抑制大鼠HSCs細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-beta1)誘導(dǎo)的結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor，CTGF)的表達(dá)，提示 PPARγ可能是治療或預(yù)防肝纖維化的潛在靶標(biāo)。Yavrom等［23］通過構(gòu)建PPARγ的異位表達(dá)研究，證實(shí)PPARγ異位表達(dá)能減少HSCs的活化，最顯著的是 I型膠原表達(dá)減少，可能的機(jī)制是PPARγ通過抑制p300促進(jìn)NF-1結(jié)合肝星狀細(xì)胞DNA，而阻止I型膠原蛋白啟動(dòng)基因的表達(dá)。

3.4 PPARγ與腎臟病變 吡格列酮可以緩解蛋白尿，防止腎小球肥大，抑制TGF-β、Ⅳ型膠原蛋白、ICAM-1的表達(dá)，抑制糖尿病大鼠腎臟的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，糖尿病大鼠腎臟NF-κB的活性可因吡格列酮干預(yù)降低。高糖環(huán)境可以升高體外培養(yǎng)的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1的表達(dá)和NF-κB的活性，而TZDs藥物可以將這一狀況改善，提示吡格列酮可能通過其抗炎功能發(fā)揮對(duì)腎臟的保護(hù)作用。羅格列酮能夠降低DOCA-鹽高血壓大鼠 ET-1、ED-1、COX-2 及 TGF-β1 的過表達(dá)，發(fā)揮抗炎和抗纖維化作用，進(jìn)而降低血壓并有效預(yù)防腎損傷［24］。PPARγ在常染色體顯性多囊性腎病的腎臟組織及多囊腎病囊腫襯里上皮細(xì)胞系中表達(dá)高于正常組織及細(xì)胞，羅格列酮能夠抑制上述細(xì)胞系細(xì)胞周期停滯于G1期并誘導(dǎo)其凋亡，提示 PPARγ可能是今后治療多囊性腎病的靶點(diǎn)［25］。

3.5 PPARγ與神經(jīng)系統(tǒng)疾病 除前述作用外，新近的研究顯示，PPARγ激動(dòng)劑TZDs還具有神經(jīng)保護(hù)的功能。Gamboa等［26］證明TZDs類藥物可以減小大腦中動(dòng)脈閉塞再灌注模型大鼠的梗死區(qū)域，并改善神經(jīng)機(jī)能，并且在缺血后先進(jìn)行TZDs類藥物預(yù)處理，再進(jìn)行再灌注，即使缺血時(shí)間較長(zhǎng)也能較好的保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)。在腦缺血/再灌注后，小膠質(zhì)細(xì)胞中PPARγ表達(dá)水平升高，羅格列酮可通過干預(yù)膠質(zhì)激活和增加抗炎因子的表達(dá)延遲神經(jīng)損害，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用［27］。另有研究顯示腦缺血后，cyclin D1表達(dá)的升高與神經(jīng)元死亡相關(guān)，環(huán)格列酮處理后，主要皮質(zhì)神經(jīng)元降低cyclin D1的表達(dá)量以適應(yīng)缺氧－復(fù)氧的過程，且這一過程可被PPARγ拮抗劑GW9662逆轉(zhuǎn)，提示PPARγ可能通過調(diào)節(jié)cyclin D1表達(dá)而發(fā)揮對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用［28］。

4 結(jié)語

目前對(duì)PPARγ及其激動(dòng)劑的研究已涉及生物醫(yī)學(xué)的諸多領(lǐng)域，有關(guān)研究結(jié)果為臨床防治糖尿病、高血壓、腎臟病、肝臟病等提供了新的思路。雖然PPARγ的表達(dá)存在明顯的物種、組織特異性上的差異，不同疾病狀態(tài)下PPARγ的作用和機(jī)制也有待進(jìn)一步的深入研究，這對(duì)評(píng)價(jià)PPARγ作為新的藥物治療靶標(biāo)等具有重要意義。可以相信，隨著研究的不斷推進(jìn)，PPARγ作為疾病治療新靶標(biāo)的價(jià)值將會(huì)逐步明晰。

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