劉 軍 王 旭 馬克威 尹威民 孫景娟 李 薇 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林 長春 130021)

異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征(ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome，EAS)是庫欣綜合征的一種特殊類型，是由于垂體以外的腫瘤組織分泌過量的有生物活性的促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticotropic hormone，ACTH)刺激腎上腺皮質(zhì)增生，從而產(chǎn)生過量皮質(zhì)類固醇而引起的臨床綜合征。老年肺癌合并EAS臨床上并不少見，但由于缺乏典型臨床表現(xiàn)而易被漏診誤診。本文收集2例老年肺癌合并EAS的病例，探討其臨床特點(diǎn)。

1 病歷摘要

病例1:男性，66歲，農(nóng)民，吸煙(60包年)，3個(gè)月體重減輕10 kg。因咳嗽伴呼吸困難1個(gè)月，加重伴乏力半個(gè)月就診。查體:美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分2分，血壓(BP)170/100 mmHg，體型消瘦，甲狀腺無腫大，左下肺呼吸音減弱，未聞及干濕啰音。雙下肢輕度水腫，雙下肢肌肉萎縮，肌力Ⅳ級。余查體正常。血離子:鉀2.06 mmol/L，鈉及鈣正常。空腹血糖11.9 mmol/L。血常規(guī)、肝腎功能正常，肺部CT提示左肺上葉根部中心型肺癌伴左肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并伴左肺上葉、舌葉阻塞性炎癥，第4胸椎存在骨質(zhì)破壞。給予補(bǔ)鉀、降壓、降糖、對癥支持治療2 d后血鉀維持在2.0 mmol/L左右，BP維持在160/95 mmHg左右，考慮存在EAS的可能，化驗(yàn)血漿ACTH、血漿皮質(zhì)醇、24 h尿皮質(zhì)醇水平升高，血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律紊亂，小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)及大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)均不被抑制。支氣管鏡病理回報(bào)為小細(xì)胞肺癌，免疫組化檢測ATCH陰性。腹部CT及頭核磁正常，骨掃描提示第4、10胸椎水平放射性增高。診斷為小細(xì)胞肺癌(廣泛期)，骨轉(zhuǎn)移癌，EAS。給予依托泊苷聯(lián)合順鉑方案化療;酮康唑400 mg，每日2次口服;同時(shí)給予補(bǔ)鉀、降壓、降糖、唑萊膦酸等對癥治療。1個(gè)療程化療后患者血鉀及血糖恢復(fù)正常，但24 h尿皮質(zhì)醇及血ACTH未降至正常;2個(gè)周期化療后腫瘤評估為部分緩解。第3個(gè)療程化療間歇期患者再次出現(xiàn)低血鉀，24 h尿皮質(zhì)醇及血ACTH較前上升，增加酮康唑劑量及補(bǔ)鉀治療療效均不明顯，腫瘤評估提示病情進(jìn)展:肺部病灶無變化，出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移及新的骨轉(zhuǎn)移灶。更改化療方案為環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿(CAV)，患者在化療間歇期出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制合并嚴(yán)重的肺部感染，經(jīng)積極的抗炎治療無效死亡。

病例2:男性，61歲，農(nóng)民，吸煙(40包年)，因間斷咳嗽、咳痰伴咯血4個(gè)半月就診。查體:滿月臉，向心性肥胖，甲狀腺無腫大。右下肺呼吸音弱，叩診呈濁音，雙肺未聞及干濕性啰音。雙下肢可凹性水腫，余查體正常。胸CT檢查:右肺下葉中心型肺癌，右下肺門影略增大。腹CT、頭核磁及骨掃描正常。血離子提示血鉀為2.3 mmol/L，血鈉及血鈣正常。空腹血糖9.85 mmol/L。血常規(guī)、肝腎功能正常，血漿ACTH、血漿皮質(zhì)醇、24 h尿皮質(zhì)醇水平升高，血漿ACTH、皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律紊亂，小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)及大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)均不被抑制。行支氣管鏡鏡檢發(fā)現(xiàn)右肺下葉支氣管開口狹窄，右肺下葉背段開口見腫物阻塞，予以病灶刷片及活檢。刷片脫落細(xì)胞及支氣管鏡取病理均未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，行右肺中下葉切除術(shù)，術(shù)后病理及免疫組化結(jié)果提示為支氣管類癌，WHO T2N1ⅡB期。診斷為右肺肺癌(類癌，T2N1M0，ⅡB期)，EAS?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好，血鉀及血糖均已恢復(fù)正常，目前仍存活，已生存1年4個(gè)月。

2 討論

1928年，美國Brown首先報(bào)道了1例由小細(xì)胞肺癌引起的庫欣綜合征，由此揭開了EAS研究的序幕。EAS是一種典型的副癌綜合征，與多種實(shí)體腫瘤相關(guān)，主要是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其中肺部腫瘤最為常見，約占45%，胸腺腫瘤(11%)與胰腺腫瘤(8%)排在第二位與第三位〔1〕。異位分泌ACTH的腫瘤可分為“顯性”和“隱性”兩類，顯性腫瘤惡性度高，病情進(jìn)展快，病程短如小細(xì)胞肺癌，患者通常無典型的庫欣綜合征表現(xiàn)，僅表現(xiàn)為皮膚色素沉著、肌肉萎縮及乏力;隱性腫瘤惡性度低，病情發(fā)展慢，如支氣管類癌，患者常伴有典型的庫欣綜合征表現(xiàn)，臨床上極易與庫欣綜合征尤其是伴有低血鉀者混淆，引起誤診、誤治。本文中2例患者1例為小細(xì)胞肺癌，另1例為支氣管類癌，其臨床表現(xiàn)符合上述特點(diǎn)。

EAS的診斷目前面臨著兩方面的挑戰(zhàn)，一方面對于隱性腫瘤，異位ACTH分泌是其主要的臨床表現(xiàn)，盡管進(jìn)行了各種實(shí)驗(yàn)室檢查卻難以判斷原發(fā)腫瘤的來源，對于這部分患者應(yīng)進(jìn)行長期隨訪。另一方面對于診斷明確的顯性腫瘤，因ACTH異位分泌的臨床表現(xiàn)不典型，腫瘤病情進(jìn)展快及化療等因素亦會(huì)引起代謝紊亂及酸堿失衡，從而導(dǎo)致EAS診斷的延誤。

一旦患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的低血鉀、堿中毒、高血壓、糖耐量異常、機(jī)會(huì)感染、肌無力、肌萎縮及水腫等癥狀時(shí)，就應(yīng)警惕EAS的可能，并進(jìn)行相關(guān)的檢查〔2〕。(1)血尿皮質(zhì)醇的測定:24 h尿皮質(zhì)醇含量最直接和可靠，診斷符合率約為98%。單次檢測血皮質(zhì)醇意義不大，皮質(zhì)醇晝夜分泌節(jié)律的消失比單次清晨測定血漿皮質(zhì)醇水平更有意義。正常人的皮質(zhì)醇分泌可以被低劑量地塞米松抑制，但庫欣綜合征及EAS患者的分泌不能被抑制。(2)血ACTH測定:庫欣綜合征和EAS患者ACTH水平均升高，大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)在EAS和庫欣綜合征之間有較大的差別，前者大多數(shù)不被抑制，少數(shù)可被抑制;而后者80%可被抑制，20%不被抑制。(3)雙側(cè)巖下竇采樣是目前公認(rèn)的區(qū)分EAS與庫欣綜合征最佳方法，但為避免假陰性結(jié)果，可聯(lián)合應(yīng)用促ACTH釋放激素興奮試驗(yàn)〔1，3〕，庫欣綜合征的ACTH水平明顯增高而EAS升高不明顯。

EAS異位腫瘤如能早期發(fā)現(xiàn)并行根治性切除，一般預(yù)后較好〔4〕。不能根治的腫瘤應(yīng)用化療和/或放療等治療盡可能地降低腫瘤負(fù)荷。但實(shí)際上臨床有很大一部分患者不能及時(shí)找到異位腫瘤，而高皮質(zhì)醇血癥會(huì)嚴(yán)重威脅患者生命，此時(shí)可以考慮應(yīng)用ACTH抑制劑，抑制過量的皮質(zhì)醇產(chǎn)生。有報(bào)道該類藥物可預(yù)防致命的感染〔5，6〕，該類藥物有酮康唑〔7〕、米托坦〔8〕、氨魯米特等。另外，可以試用生長抑素類似物奧曲肽。也有報(bào)道對于EAS的患者可以行雙側(cè)腎上腺切除〔9〕。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道雙側(cè)腎上腺次全切除術(shù)與單側(cè)腎上腺切除術(shù)是治療定位診斷不明確的EAS的有效手段〔10，11〕。國外對隱性EAS患者實(shí)施雙側(cè)腎上腺腹腔鏡下切除術(shù)〔12〕。經(jīng)過適當(dāng)?shù)奶幚恚袌?bào)道EAS的5年生存率可達(dá)51%〔13〕。

總之，早期發(fā)現(xiàn)及診斷是治療EAS的基本前提。對于不能明確原發(fā)腫瘤的患者，雙側(cè)腎上腺次全切除術(shù)是控制臨床高皮質(zhì)醇水平的有效手段，單純藥物治療也有一定療效，主要還是依靠長期規(guī)律的隨訪，以盡早發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤，根治EAS的病因。

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