張素潔，胡 毅，焦順昌，劉哲峰，陶海濤

中國人民解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100853

腫瘤性高鈣血癥是晚期腫瘤常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率約為3% ～30%［1-2］，國內(nèi)發(fā)生率明顯低于國外［3-4］。目前認(rèn)為，腫瘤性高鈣血癥的發(fā)生機(jī)制主要為原發(fā)腫瘤釋放某些體液因子破壞鈣離子的穩(wěn)態(tài)平衡，以及骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致局部破骨細(xì)胞對骨的重吸收。常用治療方法為應(yīng)用雙磷酸鹽類藥物及水化利尿。腫瘤性高鈣血癥患者的生存時間較短，經(jīng)積極治療后中位生存時間僅為30～90 d［5］。腫瘤性高鈣血癥多見于病理類型為鱗癌的患者［6-13］，有研究顯示鱗癌患者較其他病理類型患者預(yù)后差［14］。本研究回顧性分析了36例鱗癌合并高鈣血癥患者的臨床資料，總結(jié)了其臨床規(guī)律、生存特點及影響預(yù)后的因素。

資料和方法

資料來源 2001年1月至2010年12月在中國人民解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科就診的鱗癌相關(guān)性高鈣血癥患者36例，入組標(biāo)準(zhǔn):(1)病理確診為鱗癌;(2)血鈣值＞2.75 mmol/L。

方法 記錄每位患者的性別、年齡、原發(fā)部位、重要器官轉(zhuǎn)移 (肺、肝、腎和腦)、骨轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)目、臨床癥狀、確診惡性腫瘤的時間、發(fā)現(xiàn)高鈣血癥的時間、病程中血鈣最高值、治療方法及患者死亡的時間，計算確診惡性腫瘤后的總生存時間、發(fā)現(xiàn)高鈣血癥后的生存時間及確診腫瘤至發(fā)現(xiàn)高鈣血癥的時間。主要終點為發(fā)現(xiàn)高鈣血癥后的總生存時間。

統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件，繪制Kaplan-Meier生存曲線，采用log-rank檢驗和COX比例風(fēng)險模型，對可能影響生存期的相關(guān)因素進(jìn)行單因素和多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況 36例患者中，男30例，女6例，中位年齡58歲 (27～78歲)，其中50歲以上29例 (81%);中位血鈣濃度2.94 mmol/L(2.77～4.87 mmol/L)，其中21例血鈣濃度≤3.0 mmol/L，15例＞3.0 mmol/L。肺癌21例 (58%)，食管癌7例 (19%)，宮頸癌3例 (8%)，牙齦癌2例 (6%)，鼻咽癌、胸腺癌、龜頭癌各1例。除3例肺癌、1例牙齦癌及1例龜頭癌未分期，1例食管癌為Ⅱ期外，余30例病例臨床分期均為Ⅲ～Ⅳ期，其中26例均有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。按遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位的數(shù)目分為:1處轉(zhuǎn)移11例，2處轉(zhuǎn)移10例，≥3處轉(zhuǎn)移5例;其中，肺轉(zhuǎn)移9例，肝轉(zhuǎn)移7例，腎轉(zhuǎn)移4例，腦轉(zhuǎn)移3例。36例患者均行骨掃描、CT或MRI檢查，其中18例發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，18例患者無骨轉(zhuǎn)移。8例患者出現(xiàn)精神癥狀，均無腦轉(zhuǎn)移。2例患者于發(fā)現(xiàn)高血癥后第1天死亡，其余34例均接受5%葡萄糖或平衡鹽水化利尿或雙磷酸鹽治療，其中19例使用雙膦酸鹽類藥物，15例患者僅給予水化利尿治療。

預(yù)后 36例患者確診腫瘤至出現(xiàn)高鈣血癥中位時間為149 d(1～1253 d);出現(xiàn)高血鈣后中位生存時間為45 d(1～839 d)。因腫瘤類型、診斷時所處的臨床分期和干預(yù)方法不同，36例患者的總生存時間存在較大差異，范圍在36 d～4年余不等。

單因素分析結(jié)果 將性別、年齡、原發(fā)部位、有無骨轉(zhuǎn)移、有無肺轉(zhuǎn)移、有無肝轉(zhuǎn)移、有無腎轉(zhuǎn)移、有無腦轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位的數(shù)目、是否出現(xiàn)精神癥狀、確診腫瘤至出現(xiàn)高鈣血癥的時間、血鈣最高值水平及治療方法等13個可能影響患者生存期的因素分別進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示:有骨轉(zhuǎn)移的患者較無骨轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后差 (中位生存時間:33 d比100 d，P=0.049);確診腫瘤至出現(xiàn)高鈣血癥時間＞160 d的患者較≤160 d的患者預(yù)后差 (中位生存時間:15 d比92 d，P=0.005);出現(xiàn)精神癥狀的患者較無精神癥狀的患者預(yù)后差 (中位生存時間:8 d比50 d，P=0.003)。

多因素分析結(jié)果 將單因素分析中P＜0.05的影響因素納入多因素COX回歸分析，單因素分析中血鈣最高值水平雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但考慮其在臨床診治中的重要性，亦將其納入多因素分析。結(jié)果顯示:精神癥狀 (RR=5.721，P=0.000)及確診腫瘤至出現(xiàn)高鈣血癥時間＞160 d(RR=4.624，P=0.001)對患者出現(xiàn)高鈣血癥后生存期的影響有統(tǒng)計學(xué)意義。

討 論

高鈣血癥是指血清鈣離子濃度高于2.75 mmo1/L，是晚期腫瘤的嚴(yán)重并發(fā)癥，國外發(fā)生率約為3%～30%［1-2］，我國近年來報道的發(fā)生率為3.4% ～4.7%［3-4］。根據(jù)血鈣水平，高鈣血癥可分為輕度:2.75～3.0 mmol/L;中度:3.0～3.4 mmol/L;重度:3.4 mmol/L以上。

腫瘤相關(guān)性高鈣血癥多見于鱗狀細(xì)胞癌［6-12］，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為主要有兩種機(jī)制導(dǎo)致高鈣血癥發(fā)生。大約80%的腫瘤相關(guān)性高鈣血癥主要由于原發(fā)腫瘤釋放某些體液因子及相關(guān)產(chǎn)物所引起，如:甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白 (parathyroid hormonerelated protein，PTHrP)(通常由鱗癌細(xì)胞產(chǎn)生［8］)、1，25-(OH)2D或甲狀旁腺激素 (較少見)。幾乎在所有無骨轉(zhuǎn)移的腫瘤相關(guān)性高鈣血癥患者血液中均發(fā)現(xiàn)存在PTHrP［1］;20%的腫瘤相關(guān)性高鈣血癥主要是由于骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致破骨細(xì)胞對骨的重吸收并最終影響鈣離子平衡。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的相互作用主要由PTHrP調(diào)節(jié)［14］。腫瘤細(xì)胞釋放的PTHrP可以刺激破骨細(xì)胞釋放細(xì)胞核因子kappa B受體活化因子配基 (receptor activator of nuclear factor-kappa ligand，RANKL)及破骨細(xì)胞前體細(xì)胞。RANK-RANKL反應(yīng)可以激活某些重要的核因子，例如核因子kB(nuclear factor-kappa B，NF-kB)、C-Jun N末端激酶 (c-Jun N-terminus kinase，JNK)和p38絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein tyrosine kinase，MAPK)，進(jìn)而激活一系列細(xì)胞內(nèi)信號通路，從而發(fā)揮誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化、活化破骨細(xì)胞及延長其生存時間的作用［15-16］。亦有研究證實，PTHrP除可直接介導(dǎo)高鈣血癥發(fā)生外，還可以參與促進(jìn)腫瘤骨轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長的作用［17］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，鈣離子敏感受體與肺癌相關(guān)性高鈣血癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可能是一種潛在的發(fā)病機(jī)制及治療靶點［18］。

針對腫瘤相關(guān)性高鈣血癥的治療方法主要有兩種:應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物以減少破骨細(xì)胞對骨的重吸收，水化利尿以促進(jìn)尿鈣的排泄。另外，對于1，25-(OH)2D所引起的高鈣血癥，應(yīng)用降鈣素及糖皮質(zhì)激素同樣可以有效降低血鈣濃度。其中雙膦酸鹽類藥物因其安全有效，成為治療高鈣血癥的標(biāo)準(zhǔn)一線用藥。臨床常用的有帕米膦酸二鈉、伊班膦酸鈉、唑來膦酸鈉和因卡膦酸二鈉。后3種為三代雙膦酸鹽，較前者有更好的療效及更輕的不良反應(yīng)。其臨床作用強(qiáng)度依次為:唑來膦酸鈉＞伊班膦酸鈉＞帕米膦酸鈉［19］。有研究表明，因卡膦酸二鈉對惡性腫瘤引起的高鈣血癥有效，其作用不劣于伊班膦酸鈉［20］。目前，新的治療腫瘤相關(guān)性高鈣血癥藥物已進(jìn)入臨床研究。Denosumab(AMG162)是一種人源性IgG2單克隆抗體，作用于RANK-RANKL通路。有研究表明，Denosumab(AMG162)應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥可抑制骨的重吸收，在乳腺癌中可抑制骨轉(zhuǎn)移，且耐受性較好［21-22］。體外實驗表明，重組人骨保護(hù)素可以抑制RANKL活性。小鼠實驗亦表明，該藥物不僅可以預(yù)防腫瘤性高鈣血癥的發(fā)生，還可以恢復(fù)骨組織的正常結(jié)構(gòu)［23-24］。此外，目前仍在研究中的新藥還包括:抗PTHrP抗體、絡(luò)氨酸激酶抑制劑 (如達(dá)沙替尼)、組蛋白酶K抑制劑Odanacatib、內(nèi)皮素1抑制劑Atrasentan、抗糖蛋白Dickkopf(DKK1)及抗活化素 A 的單克隆抗體［12，25-26］。

鱗癌相關(guān)性高鈣血癥預(yù)后較差，經(jīng)積極治療其中位生存時間仍較短，本研究中僅為45 d。單因素分析提示出現(xiàn)精神癥狀的患者、確診腫瘤至出現(xiàn)高鈣血癥時間＞160 d及骨轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較差，特別是出現(xiàn)精神癥狀的患者，其中位生存時間僅8 d。進(jìn)一步多因素COX回歸分析結(jié)果顯示，精神癥狀及確診腫瘤至出現(xiàn)高鈣血癥時間＞160 d是與生存相關(guān)的獨立危險因素，提示出現(xiàn)精神癥狀的患者及確診腫瘤后較長時間出現(xiàn)高鈣血癥的患者病情重且生存期短。本研究中出現(xiàn)精神癥狀的患者共8例，均于發(fā)現(xiàn)高鈣血癥后出現(xiàn)精神癥狀，其中4例血鈣濃度≤3.0 mmol/L，4例＞3.0 mmol/L，提示出現(xiàn)精神癥狀的患者無論血鈣值高低，生存期均較短。本研究中確診腫瘤至出現(xiàn)高鈣血癥時間＞160 d的患者，從性別、年齡、原發(fā)部位、有無骨轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位及數(shù)目、是否出現(xiàn)精神癥狀、血鈣最高值水平及治療方法等方面均與本研究總體資料在以上方面的分布無明顯差異?？紤]確診腫瘤至出現(xiàn)高鈣血癥時間較長的患者生存時間短，是否由于腫瘤長期對機(jī)體的損傷以及長時間抗瘤治療后，患者的免疫力、抵抗力及恢復(fù)能力均較確診腫瘤至出現(xiàn)高鈣血癥時間較短的患者弱，故出現(xiàn)高鈣血癥后雖經(jīng)積極治療，但生存期較短仍有待進(jìn)一步研究和探討。此外，本研究中超過一半患者伴有骨轉(zhuǎn)移，單因素分析提示骨轉(zhuǎn)移患者生存期較短，但多因素COX回歸分析提示骨轉(zhuǎn)移并非預(yù)后的獨立危險因素。目前研究亦認(rèn)為腫瘤釋放的體液因子而非骨轉(zhuǎn)移為導(dǎo)致腫瘤性高鈣血癥的主要原因［14］，而與腫瘤性高鈣血癥密切相關(guān)的體液因子PTHrP通常由鱗癌細(xì)胞產(chǎn)生［8］。因此本研究認(rèn)為是否骨轉(zhuǎn)移不能預(yù)測鱗癌相關(guān)性高鈣血癥患者的病情輕重及生存預(yù)后，骨轉(zhuǎn)移的嚴(yán)重程度往往與高鈣血癥的程度不一致。有研究表明，血鈣水平較高的患者預(yù)后差［4，13，27］，而本研究中血鈣最高值水平對患者出現(xiàn)高鈣血癥后生存期的影響無統(tǒng)計學(xué)意義。推測其原因是本研究中對于血鈣值較高的患者治療更為積極，同時病例數(shù)較少，故與以往的研究結(jié)果存在一定差異。

綜上，本研究結(jié)果顯示鱗癌相關(guān)性高鈣血癥雖發(fā)生率較低，但預(yù)后差。精神癥狀及確診腫瘤至出現(xiàn)高鈣血癥時間＞160 d為鱗癌相關(guān)性高鈣血癥患者預(yù)后相關(guān)的獨立危險因素。故臨床上腫瘤患者一旦發(fā)現(xiàn)高鈣血癥，應(yīng)早期積極給予降血鈣等治療，以盡可能提高患者生存期及生活質(zhì)量。對于是否應(yīng)盡快降低血鈣濃度以及是否應(yīng)將血鈣值維持在正常范圍，避免治療過度導(dǎo)致血鈣值過低尚需臨床進(jìn)一步探討。由于本研究為回顧性分析，存在一定局限性，如部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失，無患者PTH-rP水平的相關(guān)數(shù)據(jù)等;同時由于高鈣血癥發(fā)生率低，導(dǎo)致樣本量有限，對上述研究結(jié)果可能有一定影響。

［1］Grill V，Martin T.Hypercalcemia of malignancy［J］.Rev Endocr Metab Disord，2000，1(4):253-263.

［2］Stewart AF.Clinical Practice.Hypercalcemia associated with cancer［J］.N Engl J Med，2005，352(4):373-379.

［3］謝啟超，胡義德，王玲俐，等.13例肺癌患者高鈣血癥的臨床分析 ［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2006，28(20):封2-1.

［4］石燕，戴廣海，焦順昌.惡性腫瘤合并高鈣血癥22例臨床特點及預(yù)后分析［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2008，13(12):1092-1095.

［5］Nicolas P，Céline B，F(xiàn)rédéric E，et al.Prognosis of hypercalcemia in aerodigestive tract cancers:study of 136 recent cases［J］.Oral Oncology，2005，41(9):884-889.

［6］Bradley PJ，Hoskin D.Hyercalcaemia in head and neck squamous cell carcinoma［J］.Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg，2006，14(2):51-54.

［7］Di CapuaSacoto C，Lujan Marco S，Morales Solchaga G，et al.Cancer of the penis.Our experience in 15 years［J］.Actas Urol Esp，2009，33(2):143-148.

［8］Iwase M，Takemi T，Manabe M，et al.Hypercalcemic complication in patients with oral squamous cell carcinoma［J］.Int J Oral Maxillofac Surg，2003，32(2):174-180.

［9］Jaishuen A，Jimenez C，Sirisabya N，et al.Poor survival outcome with moderate and severe hypercalcemia in gynecologic malignancy patients［J］.Int J Gynecol Cancer，2009，19(2):178-185.

［10］Kato N，Yasukawa K，Onozuka T，et al.Paraneoplastic syndromes of leukocytosis，thrombocytosis，and hypercalcemia associated with squamous cell carcinoma［J］.J Dermatol，1999，26(6):352-358.

［11］Sukur YE，Gozukucuk M，Berker B.Hypercalcemia associated with early recurrence of vulvar cancer［J］.Arch Gynecol Obstet，2010，281(1):117-118.

［12］Teo M，Dhadda A，Gunn J.Paraneoplastic hypercalcaemia in squamous cell carcinoma of the anus:first reported case［J］.Clin Oncol(R Coll Radiol)，2008，20(9):718.

［13］Nicolas P，Sylvain D，Philippe D，et al.Cancer-associated hypercalcemia treated with intravenous diphosphonates:a survival and prognostic factor analysis ［J］.Support Care Cancer，2008，16(4):387-392.

［14］Lumachi F，Brunello A，Roma A，et al.Cancer-induced hypercalcemia［J］.Anticancer Res，2009，29(5):1551-1555.

［15］Tanaka S，Nakamura K，Takahasi N，et al.Role of RANKL in physiological and pathological bone resorption and therapeutics targeting the RANKL-RANK signalling system ［J］.Immunol Rev，2005，208(1):30-49.

［16］Neville-Webbe HL， Coleman RE.Bisphosphonates and RANK ligand inhibitors for the treatment and prevention of metastatic bone disease［J］.Eur J Cancer，2010，46(7):1211-1222.

［17］Wysolmerski JJ，Dann PR，Zelazny E，et al.Overexpression of parathyroid hormone-related protein causes hypercalcemia but not bone metastases in a murine model of mammary tumorigenesis［J］.J Bone Miner Res，2002，(7):1164-1170.

［18］Li B，Ling Chau JF，Wang X，et al.Bisphosphonates，specific inhibitors of osteoclast function and a class of drugs for osteoporosis therapy［J］.J Cell Biochem，2011，112(5):1229-1242.

［19］Body JJ，F(xiàn)acon T，Coleman RE，et al.A study of the biological receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand inhibitor，denosumab，in patients with multiple myeloma or bone metastases from breast cancer［J］.Clin Cancer Res，2006，12(4):1221-1228.

［20］陳穎波，陳凌翔，陳嘉，等.因卡膦酸二鈉治療惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移疼痛或/和高鈣血癥Ⅱ期臨床試驗報告［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2006，14(2):206-209.

［21］Stopeck AT，Lipton A，Body JJ，et al.Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer:a randomized，double-blind study ［J］.J Clin Oncol，2010，28(35):5132-5139.

［22］Morony S，Warmington K，Adamu S，et al.The inhibition of RANKL causes a greater suppression of bone resorption and hypercalcemia compared with bisphosphonates in two models of humoral hypercalcemia in malignancy［J］.Endocrinology，2005，146(8):3235-3243.

［23］Body JJ，Lipton A，Gralow J，et al.Effects of denosumab in patients with bone metastases，with and without previous bisphosphonate exposure ［J］.Bone Miner Res，2010，25(3):440-446.

［24］Sato K，Onuma E，Yocum RC，et al.Treatment of malignancy-associated hypercalcemia and cachexia with humanized anti-parathyroid hormone-related protein antibody［J］.Semin Oncol，2003，30(5 suppl 16):167-173.

［25］Vallet S，Smith MR，Raje N.Novel bone targeted strategies in oncology［J］.Clin Cancer Res，2010，16(16):4084-4093.

［26］Penel N，Dewas S，Doutrelant P，et al.Cancer-associated hypercalcemia treated with intravenous diphosphonates:a survival and prognostic factor analysis ［J］.Support Care Cancer，2008，16(4):387-392.

［27］Truong NU，deB Edwardes MD，Papavasiliou V，et al.Parathyroid hormone-related peptide and survival with cancer and hypercalcemia［J］.Am J Med，2003，115(3):115-121.