李 瑩，徐建東，江海平，沈 敏（上海市皮膚病醫(yī)院藥劑科，上海 200443）

天皰瘡（pemphigus）是一種獲得性自身免疫性大皰類疾病，以皮膚和黏膜上廣泛分布的大皰和糜爛為特征，是一種慢性、復(fù)發(fā)性和潛在致死性疾病。一般分為尋常型、增殖型、落葉型和紅斑型4種典型類型，其中尋常型是最常見也是最嚴(yán)重的一型。根據(jù)衛(wèi)生部辦公廳2009年9月25日印發(fā)的《尋常型天皰瘡臨床路徑》，尋常型天皰瘡的治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白及抗菌藥物等[1]。

天皰瘡病程較長，長期藥物治療不良反應(yīng)大，易引起多種并發(fā)癥。用藥的不良反應(yīng)并發(fā)癥常成為患者死亡的主要原因之一，而藥物的不合理使用亦是造成病情復(fù)發(fā)、加重和嚴(yán)重不良反應(yīng)的重要原因。本文主要對天皰瘡患者進(jìn)行的藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)與分析，以期為該疾病的臨床藥學(xué)工作提供思路。

1 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)1：糖皮質(zhì)激素藥物的用藥監(jiān)護(hù)

1.1 合理使用糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是目前治療天皰瘡的首選藥物，常用于治療天皰瘡的糖皮質(zhì)激素有潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松等。肝功能嚴(yán)重?fù)p傷的患者不宜選用本身沒有活性的潑尼松[2]；而地塞米松易引起激素性肌病和精神癥狀，因此有肌炎及出現(xiàn)失眠、興奮、煩躁等癥狀的患者應(yīng)及時(shí)更換非地塞米松類激素。

根據(jù)衛(wèi)生部辦公廳2011年2月16日發(fā)布的《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[3]，治療一般尋常型天皰瘡時(shí)糖皮質(zhì)激素可用相當(dāng)于潑尼松40～80 mg·d-1的量；病情較重者可靜脈滴注甲潑尼龍80～120 mg·d-1；治療紅斑型天皰瘡時(shí)糖皮質(zhì)激素可用相當(dāng)于潑尼松30～60 mg·d-1的量。糖皮質(zhì)激素的用量應(yīng)在恰好能控制病情的前提下盡可能的小[4]。用藥后如有新疹發(fā)生或糜爛有明顯滲出，應(yīng)及時(shí)酌情增加糖皮質(zhì)激素的用量，增加的量為原量的1/3～1/2。病情控制后可再維持1～2周，然后逐漸減量。一般初次減藥不超過原劑量的1/5～1/6，以后再緩慢遞減，減藥過快易致疾病反跳和復(fù)發(fā)，激素維持治療時(shí)間常需數(shù)年[3]。臨床藥師應(yīng)協(xié)助醫(yī)師根據(jù)患者病情變化調(diào)整糖皮質(zhì)激素的治療方案，并對患者進(jìn)行用藥教育，讓患者明白長期用藥的必要性及突然停藥或藥量驟減的危害性。

1.2 糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)監(jiān)測

糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用可引起諸多不良反應(yīng)，應(yīng)結(jié)合患者具體病情監(jiān)測激素可能引起的以下不良反應(yīng)和并發(fā)癥，并給予積極的預(yù)防和對癥治療措施。糖皮質(zhì)激素可刺激胃酸分泌、抑制胃黏液分泌、降低胃黏膜的抵抗力，故可誘發(fā)或加劇消化性潰瘍，并可掩蓋潰瘍的初期癥狀，以致出現(xiàn)突發(fā)出血和穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。質(zhì)子泵抑制劑及H2受體拮抗劑可通過抑制胃酸分泌、促進(jìn)潰瘍愈合的作用對抗激素所引起的消化道不良反應(yīng)，必要時(shí)可予以預(yù)防性應(yīng)用。同時(shí)加強(qiáng)消化道出血監(jiān)測，囑患者注意觀察大便的顏色、性狀，并監(jiān)測大便隱血，以防范消化道出血；由于糖皮質(zhì)激素可抑制機(jī)體的免疫功能，且無抗菌作用，長期應(yīng)用?？烧T發(fā)或加重感染。在決定采用長程治療之前應(yīng)排除潛在的感染，應(yīng)用過程中也宜提高警惕，必要時(shí)需與有效抗菌藥合用；長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可引起物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂，患者可出現(xiàn)血糖、血壓、血脂升高，低血鉀，低蛋白血癥等情況，應(yīng)監(jiān)測血壓、血糖、血脂、電解質(zhì)等指標(biāo)。藥師應(yīng)根據(jù)不同患者的個(gè)體特點(diǎn)，對于合并有糖尿病、高血壓、高脂血癥的天皰瘡患者使用降糖、降壓、降脂藥物時(shí)注意調(diào)整藥物劑量；對于合并有高血壓、心力衰竭等的患者若同時(shí)應(yīng)用排鉀利尿藥（如噻嗪類或呋塞米等）時(shí)警惕可能造成過度失鉀，必要時(shí)進(jìn)行補(bǔ)鉀治療；對于處于低蛋白血癥狀態(tài)的患者給予高蛋白飲食，必要時(shí)補(bǔ)充白蛋白，并注意患者此時(shí)若同時(shí)應(yīng)用華法林、非甾體抗炎藥、口服降糖藥等蛋白結(jié)合率高的藥物時(shí)會使藥物的藥理作用增強(qiáng)或不良反應(yīng)明顯，并使藥效維持時(shí)間縮短，因此合用時(shí)注意調(diào)整藥量；老年患者尤其要注意骨質(zhì)疏松的發(fā)生，應(yīng)定期檢查骨密度，補(bǔ)充鈣劑、維生素D等。

2 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)2：免疫抑制劑的用藥監(jiān)護(hù)

免疫抑制劑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥，可以提高療效、減少激素用量，降低不良反應(yīng)，從而降低并發(fā)癥和病死率[5]。衛(wèi)生部《尋常型天皰瘡臨床路徑》中免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等。由于該類藥物的起效時(shí)間慢，應(yīng)盡量與糖皮質(zhì)激素一起在治療初期使用。隨著病情好轉(zhuǎn)，減少糖皮質(zhì)激素用量，再減少免疫抑制劑用量[6]。

應(yīng)注意上述四個(gè)藥物均可引起骨髓抑制，肝功能受損，因此有骨髓抑制或肝功能不全的患者應(yīng)禁用或慎用。在患者用藥前對其進(jìn)行血常規(guī)、肝功能等實(shí)驗(yàn)室檢查，各項(xiàng)指標(biāo)符合用藥指征時(shí)再用藥。用藥期間如出現(xiàn)肝功能異常或有明顯的白細(xì)胞減少或血小板減少（如白細(xì)胞低于3.5×109·L-1或血小板低于50×109·L-1），應(yīng)及時(shí)對癥治療，必要時(shí)停藥。對需要聯(lián)用抗血小板藥或抗凝血藥來防治血栓性疾病的患者，可使抗凝血作用增強(qiáng)，出血危險(xiǎn)性增加，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，必要時(shí)調(diào)整藥物劑量；與糖皮質(zhì)激素合用繼發(fā)感染及消化道出血的發(fā)生率增加，必要時(shí)采取預(yù)防或?qū)ΠY治療措施。此外，使用環(huán)磷酰胺及甲氨蝶呤治療時(shí)應(yīng)囑患者用藥時(shí)大量飲水，必要時(shí)靜脈補(bǔ)液，以保證足夠的液體入量和尿量，減少藥物及代謝產(chǎn)物對泌尿生殖系統(tǒng)的毒性。告訴患者注意觀察尿的顏色，了解有無肉眼血尿，并進(jìn)行尿常規(guī)檢查。使用環(huán)孢素可導(dǎo)致腎功能損害，出現(xiàn)血清肌酸酐、血尿素氮增高，腎小球?yàn)V過率降低等，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，及時(shí)減量或停藥。與氨基糖苷類抗生素、兩性霉素B、非甾體類抗炎藥（如吲哚美辛）等藥物合用可使腎毒性增加[7]。對于長期應(yīng)用甲氨蝶呤治療的患者還應(yīng)注意該藥可能導(dǎo)致的肺毒性。當(dāng)患者有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難和發(fā)紺等主訴時(shí)應(yīng)警惕有無肺炎的發(fā)生。

監(jiān)護(hù)實(shí)例：患者，女性，58歲，因全身紅斑水皰糜爛5月余，加重1周，以尋常型天皰瘡入院，入院后給予甲潑尼龍40 mg·d-1皮疹未能控制，肝腎功能、尿常規(guī)等檢查結(jié)果正常的情況下加用環(huán)磷酰胺0.4 g 靜滴。用藥后肝功能：ALT 306 IU·L-1，AST 105 IU·L-1，γ-GT 217 IU·L-1，LDH 336 IU·L-1?？紤]可能與環(huán)磷酰胺對肝功能的影響有關(guān)，建議停用環(huán)磷酰胺，同時(shí)給予還原型谷胱甘肽靜滴保肝；為控制皮損，繼續(xù)使用原劑量糖皮質(zhì)激素治療天皰瘡，并加用免疫球蛋白25 g·d-1靜滴。3 d 后患者肝功能好轉(zhuǎn)，無新發(fā)皮疹，予停免疫球蛋白。10 d后皮疹控制良好，肝功能各指標(biāo)結(jié)果皆正常，患者出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)3：免疫球蛋白的用藥監(jiān)護(hù)

靜脈注射免疫球蛋白治療常作為糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑的輔助治療手段，用于對常規(guī)糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑難以控制病情或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者[8]，可迅速控制病情，減少糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑的用量和毒副作用，是重癥天皰瘡治療的理想藥物[9]。常用200～400 mg·kg-1·d-1，連用3～5 d。

免疫球蛋白治療前應(yīng)詢問患者過敏史，對免疫球蛋白過敏或有其他嚴(yán)重過敏史的患者禁用。不良反應(yīng)主要有頭痛、發(fā)熱、皮膚潮紅、惡心、胸悶、心動(dòng)過速等，常發(fā)生在輸液開始1 h內(nèi)。靜脈滴注免疫球蛋白時(shí)不得與其他藥物混合輸入，并在必要時(shí)減慢輸液速度或暫停輸注，也可在應(yīng)用免疫球蛋白前給予糖皮質(zhì)激素或抗組胺藥來預(yù)防輸液反應(yīng)的發(fā)生。

4 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)4：抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

天皰瘡患者因長期、大劑量使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，極易誘發(fā)繼發(fā)感染。對沒有創(chuàng)面、沒有感染的患者不必用抗生素來預(yù)防感染，只有在患者確實(shí)有感染的依據(jù)或高度懷疑細(xì)菌感染時(shí)及時(shí)給予有效的抗菌藥物治療。

天皰瘡患者治療過程中應(yīng)加強(qiáng)針對感染的預(yù)防措施，進(jìn)行創(chuàng)面護(hù)理時(shí)嚴(yán)格無菌操作；對有口腔黏膜損害的患者給予碳酸氫鈉溶液漱口以預(yù)防真菌感染等。同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)感染的監(jiān)護(hù)：患者如出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰、腹瀉，皮膚糜爛面有厚痂、臭味、膿性分泌物，口腔黏膜有白色或淡黃色覆蓋等可能提示發(fā)生感染，應(yīng)根據(jù)患者病情及時(shí)進(jìn)行分泌物細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，真菌涂片及培養(yǎng)，以確定是否存在感染，若有感染應(yīng)依據(jù)培養(yǎng)結(jié)果和藥敏試驗(yàn)結(jié)果及早系統(tǒng)或局部應(yīng)用抗細(xì)菌或真菌藥物。

5 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)5：合并其他疾病患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

5.1 合并糖尿病

對于伴有糖尿病的天皰瘡患者，由于糖皮質(zhì)激素會引起血糖升高，應(yīng)加強(qiáng)對此類患者的血糖監(jiān)測，及時(shí)調(diào)整降糖藥物。對于高齡、基礎(chǔ)疾病多、一般狀況較差的患者，降糖治療醫(yī)囑最好為臨時(shí)醫(yī)囑[10]。尤其應(yīng)注意糖皮質(zhì)激素減量過程中原劑量的降糖藥物可能導(dǎo)致低血糖。

5.2 合并高血壓

天皰瘡患者治療過程中糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素的應(yīng)用可引起血壓升高，對于伴有高血壓的天皰瘡患者，更應(yīng)密切關(guān)注血壓變化情況。臨床藥師要每天關(guān)注患者血壓，詢問患者是否出現(xiàn)頭昏、頭痛、眼花、耳鳴等癥狀，根據(jù)血壓監(jiān)測結(jié)果及時(shí)調(diào)整降壓藥物。同時(shí)應(yīng)注意藥物之間的相互作用，如H2受體拮抗藥（尤其是西咪替丁）可使大多數(shù)鈣通道阻滯藥的血藥濃度升高，毒性增大；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與環(huán)孢素合用可使腎功能下降等，合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

5.3 合并其他疾病

藥師對天皰瘡合并有高血脂、心臟病的患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)時(shí)應(yīng)關(guān)注血脂、心電圖等變化情況。并在特殊患者（肝功能異常、慢性腎臟病、老年患者等）的用藥選擇方面提供建議。

監(jiān)護(hù)實(shí)例：患者，女性，84歲。患尋常型天皰瘡2月，半月前因患者自行停藥造成皮疹復(fù)發(fā)加重。入院見軀干四肢大面積糜爛滲出結(jié)痂，口腔及外生殖黏膜潰瘍。入院后醫(yī)囑給予甲潑尼龍40 mg·d-1，皮損未能控制。藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)如下：1）考慮到患者肝腎功能不全，且有尿潛血，建議不用免疫抑制劑治療，為控制病情，建議加用免疫球蛋白治療（25 g·d-1，連用5 d，1個(gè)月為1個(gè)療程），同時(shí)加大甲潑尼龍劑量。至患者入院第40天甲潑尼龍加至88 mg·d-1時(shí)無新發(fā)皮疹出現(xiàn)，皮疹控制1周后，激素開始緩慢減量，減量過程中皮疹控制良好。入院第85天患者皮損僅剩頸部約1 cm×2 cm創(chuàng)面，且創(chuàng)面已結(jié)痂，甲潑尼龍已減至32 mg·d-1，予以出院，門診隨訪。2）患者患有糖尿病，入院時(shí)空腹血糖12.73 mmol·L-1，餐后血糖31.3 mmol·L-1，為使患者血糖降至正常并及時(shí)應(yīng)對激素的增減劑量對血糖的影響，建議選擇中效胰島素和短效胰島素（精蛋白生物合成人胰島素注射液和生物合成人胰島素注射液）聯(lián)合控制血糖，同時(shí)加強(qiáng)血糖監(jiān)測并及時(shí)調(diào)整胰島素劑量，患者入院第23天出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，監(jiān)測血糖2.7 mmol·L-1，立即給予25%葡萄糖液40 mL口服并補(bǔ)充進(jìn)食后血糖恢復(fù)正常。3）患者有冠心病病史5余年，激素使用過程中監(jiān)測到BNP 160 pg·mL-1，給予呋塞米利尿抗心衰。而呋塞米與激素合用更易引起低血鉀。該患者多次出現(xiàn)低血鉀，給予氯化鉀進(jìn)行補(bǔ)鉀治療后血鉀恢復(fù)正常。4）患者入院第36天時(shí)口腔黏膜處見白色分泌物，因口腔黏膜潰瘍明顯，且較長時(shí)間使用激素治療，考慮到真菌感染，予以查口腔黏膜真菌涂片及培養(yǎng)，真菌涂片結(jié)果為陽性。采用局部與系統(tǒng)廣譜抗真菌藥物聯(lián)合以控制口腔黏膜真菌感染并預(yù)防可能的全身真菌感染，予以制霉菌素加入碳酸氫鈉溶液中漱口，同時(shí)加服氟康唑（150 mg·d-1）治療。6 d后口腔分泌物真菌培養(yǎng)及鑒定結(jié)果反饋見有白色念珠菌，對氟康唑敏感，此時(shí)患者口腔白色分泌物已明顯消褪，故維持原治療方案?？拐婢委?0 d后患者口腔、皮損分泌物及大小便真菌鏡檢未見有真菌。

天皰瘡作為皮膚科的危重疾病之一，臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)尤為重要。臨床藥師應(yīng)從治療藥物的合理應(yīng)用、各藥的不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)及對癥處理、藥物的相互作用等方面入手，加強(qiáng)與醫(yī)生、護(hù)士和患者的溝通，針對不同患者的基本情況、基礎(chǔ)疾病、并發(fā)癥等情況進(jìn)行個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以保障患者的藥物治療安全有效。

[1] 衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于印發(fā)皮膚性病科5個(gè)病種臨床路徑的通知[S].衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2009]154號.

[2] 黃欣，王尊松，厲國，等.腎病綜合征患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2011，8（2）：94-96.

[3] 衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于印發(fā)《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的通知[S].衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2011]23號.

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