張玉萌，栗曉東，牛曉芳（1.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心中藥房，北京 10085；.解放軍總醫(yī)院針灸科，北京 10085；.解放軍醫(yī)學圖書館，北京 10009）

銀杏達莫注射液是我國第四代銀杏葉提取物加入雙嘧達莫的復合制劑，其主要的有效成分為銀杏黃酮苷、銀杏苦內(nèi)酯、白果內(nèi)酯、雙嘧達莫。其中，銀杏總黃酮具有擴張冠脈血管、腦血管，改善腦缺血癥狀和記憶功能的作用；雙嘧達莫可以抑制血小板聚集，高濃度（50 μg·mL-1）時可抑制血小板釋放，具有清除自由基、保護血管內(nèi)皮細胞、減少血栓形成、擴張血管、降低血管阻力、增加血流量，防止腦部、心臟缺血缺氧及腦水腫、心室纖維化，改善神經(jīng)元的功能，促進腦細胞功能恢復等作用[1]。近年來，銀杏達莫注射液在臨床上得到廣泛應用，由其導致的不良反應報道也逐年增加，常見的不良反應為過敏反應，主要表現(xiàn)為皮疹、胸悶、呼吸困難、皮膚瘙癢及過敏性休克等，其中，過敏性休克通常發(fā)生突然且后果嚴重，若不及時處理，?？晌＜吧Ｎ覀兺ㄟ^檢索國內(nèi)已發(fā)表的相關(guān)學術(shù)期刊，對銀杏達莫注射劑所致過敏性休克的病例報告進行回顧分析，探討其藥品不良反應發(fā)生的原因、規(guī)律、特點及其相關(guān)危險因素，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

以“銀杏達莫”、“杏丁注射液”、“不良反應”、“過敏性休克”為關(guān)鍵詞，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫及維普中文科技期刊文獻數(shù)據(jù)庫中銀杏達莫注射劑所致過敏性休克的不良反應文獻。

通讀所得文獻全文，納入銀杏達莫所致過敏性休克的個案報道，排除綜述性文獻、回顧性群案報告及重復病例報告。提取文獻相關(guān)信息，采用文獻計量學方法進行分析，并按世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應監(jiān)測中心的相關(guān)規(guī)定進行分類，統(tǒng)計并分析患者年齡、性別、不良反應發(fā)生時間、用藥情況及主要臨床表現(xiàn)等。

2 結(jié)果

2.1 銀杏達莫注射劑致過敏性休克病例的基本情況

共檢索到16篇符合納入標準的文獻[2-17]，有效病例共計16例。其中，男性7例，女性9例；最小年齡32歲，最大年齡76歲；13例患者既往無過敏史，3例有藥物過敏史；原發(fā)病為眩暈癥者7例，肢體無力者3例，冠心病2例，椎基底動脈供血不足1例，右眼黃斑變性、并發(fā)性白內(nèi)障（雙）、屈光不正（雙）1例，突發(fā)抽搐伴意識障礙1例，2型糖尿病1例。1例經(jīng)救治無效死亡，15例經(jīng)搶救后恢復。

2.2 銀杏達莫注射劑的用法用量及生產(chǎn)廠家

16例患者使用銀杏達莫注射劑的給藥途徑均為靜脈滴注，劑量均符合藥品說明書推薦的劑量，即每次10～25 mL。

16例ADR病例中，詳細記載銀杏達莫注射劑生產(chǎn)廠家與批號者10例，其中，貴州益佰制藥股份有限公司（1個批次）3例，山西普德藥業(yè)有限公司（3個批次）3例，湖北民康制藥有限公司（2個批次）2例，上海新先鋒藥業(yè)有限公司（1個批次）2例。6例生產(chǎn)廠家不詳。

2.3 聯(lián)合用藥情況

16例ADR病例中，單一用藥12例（75.0%），聯(lián)合用藥4例（25.0%），其中，聯(lián)用鹽酸苯海拉明1例，聯(lián)用前列地爾注射液和燈盞細辛注射液1例，聯(lián)用珍菊降壓片1例，聯(lián)用硫酸氯吡格雷和拜阿司匹林1例。

2.4 過敏性休克的發(fā)生時間及臨床表現(xiàn)

16例ADR病例中，過敏性休克發(fā)生在用藥后5 s～15 min內(nèi)，其中，用藥5 min內(nèi)出現(xiàn)ADR者10例（62.5%），用藥10～15 min內(nèi)出現(xiàn)ADR者6例（37.5%）。過敏性休克的主要臨床表現(xiàn)為呼吸急促、胸悶心慌、面色蒼白、無血壓、意識喪失等。

2.5 死亡病例情況

一例死亡病例報道[14]，患者入院時生命體征及心肺功能正常，為首次靜滴銀杏達莫注射液，在靜滴銀杏達莫注射液前未接受其他治療。用藥15 min時出現(xiàn)呼吸急促，胸悶心慌，面色蒼白。立即停藥，吸氧，停藥1 min后意識喪失，呼之不應，四肢欠溫，頸動脈摸不到搏動，血壓測不到，雙側(cè)瞳孔散大固定，對光反射消失。經(jīng)搶救治療，患者一直處于深度昏迷狀態(tài)，用藥后第26天患者因呼吸衰竭，循環(huán)衰竭而死亡。

3 討論

3.1 銀杏達莫注射劑致過敏性休克的作用機制

過敏性休克是人體對某些藥物、生物制品或動植物變應原發(fā)生變態(tài)反應，致敏源和抗體作用于致敏細胞，使其釋放出組胺、5-羥色胺等生物活性物質(zhì)，引起周圍血管擴張、毛細血管床擴大、血漿滲出、有效循環(huán)血量急劇減少；因喉頭水腫、支氣管痙攣引起嚴重呼吸困難，胸膜腔內(nèi)壓增高，影響回心血量，導致心排血量減少，血壓下降[18]。過敏性休克的臨床表現(xiàn)和嚴重程度根據(jù)機體反應性、抗原進入量及給藥途徑等有很大差別，通常都突然發(fā)生且后果嚴重，?？晌＜吧?。

3.2 危險因素分析

3.2.1 制劑工藝 在銀杏葉提取過程中，若未除盡雜質(zhì)，殘留的雜質(zhì)如鞣質(zhì)等通過靜脈進入體內(nèi)，可作為半抗原與血漿蛋白的氨基締合成更大分子的復合物，從而引起過敏反應[19]。

3.2.2 配伍用藥 銀杏達莫注射液是由銀杏黃酮、萜類和雙嘧達莫組成的中西藥復方制劑，可能含有色素、鞣質(zhì)、淀粉或植物蛋白等，會以膠態(tài)形式存于藥液中，當與輸液配伍后，因溶劑、pH值等的改變或氧化、縮合、水解等反應而析出細微沉淀，使不溶性微粒數(shù)增加。如果不溶性微粒的數(shù)量超過患者的個體耐受能力就可能引起過敏反應和熱原樣反應。劉璟等[20]對銀杏達莫注射液與9種常用藥物配伍后的穩(wěn)定性進行研究，發(fā)現(xiàn)室溫條件下，銀杏達莫注射液與三磷酸腺苷二鈉及紅霉素配伍后，有顏色上的變化，與硫酸阿米卡星、維生素C、氯化鉀、輔酶A、維生素、鹽酸異丙嗪、硫酸慶大霉素分別配伍后，其pH值、微粒都有不同程度地變化，尤其是微粒超標。馮璐璐等[21]報道銀杏達莫注射液與六種輸液配伍時不溶性微粒的變化，與10%葡萄糖注射液、復方氯化鈉溶液、轉(zhuǎn)化糖注射液配伍后，≥10 μm的微粒數(shù)均超標，故宜選擇5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液及5%葡萄糖氯化鈉注射液。

3.2.3 給藥途徑 通過靜脈給藥引起過敏性休克致死亡率最高[22]，分析原因主要是因為靜脈給藥時某些作為抗原的大分子物質(zhì)能完整地進入體內(nèi)與免疫系統(tǒng)接觸，抗原抗體的結(jié)合傾向性及程度比其他給藥途徑更嚴重。

3.3 臨床用藥提示

3.3.1 有出血傾向者、哺乳期婦女、支氣管哮喘以及過敏體質(zhì)患者應慎用銀杏達莫注射劑。尤其是具有過敏性疾病、藥物或食物過敏史以及過敏性家族史的患者在使用該藥時應謹慎。另外，銀杏總黃酮具有擴張冠脈血管、腦血管，改善腦缺血癥狀的作用，而雙嘧達莫可抑制血小板聚集，高濃度可抑制血小板釋放，故有出血傾向的患者應慎用。

3.3.2 加強銀杏達莫注射劑的不良反應監(jiān)測。銀杏達莫注射液引起的不良反應多為速發(fā)型，及時發(fā)現(xiàn)及時救治可避免發(fā)生嚴重后果，與文獻[23-24]報道一致。對首次使用者，至少要觀察30 min，尤其是用藥后15 min內(nèi)，應密切注意有無出現(xiàn)變態(tài)反應早期的癥狀，如喉頭不適或發(fā)癢、面色蒼白等，同時確保急救藥品和設備到位。另外，應盡量避免與其他藥物配伍使用，如與肝素、雙香豆素等抗凝藥同用時，易引起出血傾向。

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