廖偉 綜述 陳新野 審校

慢性鼻竇炎和鼻息肉是是耳鼻喉科常見病、多發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計,鼻竇炎全球發(fā)病率為 15%,其中鼻息肉發(fā)病率占總?cè)丝诘?%～4%[1]。慢性鼻竇炎、鼻息肉是鼻-鼻竇黏膜的慢性炎性變,臨床上針對黏膜炎癥,采用鼻內(nèi)類固醇激素治療,取得良好療效,已得到廣泛的認(rèn)同[2,3]。由于鼻腔是呼吸道門戶,易受環(huán)境因素影響,鼻黏膜炎癥遷延難愈,黏膜“最輕炎癥持續(xù)狀態(tài)”,成為鼻病的病理特點,持續(xù)抗炎治療是提高臨床療效的關(guān)鍵,即便是鼻用類固醇激素使用也不能回避長期治療帶來的副作用問題[4]。長期小劑量使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物(macrolides,MIs)治療慢性鼻竇炎和鼻息肉,可改善患者臨床癥狀,使鼻息肉縮小,取得和糖皮質(zhì)激素同樣好的療效,引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注,在此我們對大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療慢性鼻竇炎和治療機(jī)制及臨床療效進(jìn)行初步的探討和分析。

1 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素運用歷史及臨床療效

大環(huán)內(nèi)酯類藥物(macrolides,MIs)治療慢性鼻竇炎和鼻息肉是臨床偶得,1984年日本學(xué)者Kudoh[5]應(yīng)用小劑量紅霉素治療彌漫性細(xì)支氣管肺炎的長期治療中,意外發(fā)現(xiàn)病人的慢性鼻竇炎癥狀得以改善,之后Kikuchi等[6]對26例接受柯-陸式手術(shù)后,臨床癥狀無緩解者給予紅霉素400～600mg/日,療程平均7.9個月后,其癥狀獲得以改善,且發(fā)現(xiàn)患者鼻分泌物培養(yǎng)出流感嗜血桿菌,即使對紅霉素耐藥,也可取得同樣的療效。Ichimura 等[7]對一組鼻息肉患者應(yīng)用羅紅霉素治療,每天口服150mg,8 周后52 %的患者息肉減小。Cervin 等[8]對17 例手術(shù)后鼻竇炎患者每日應(yīng)用紅霉素250mg 治療,3 個月后12 例癥狀改善,占70.6 %,12 例患者繼續(xù)服藥至12 個月后癥狀顯著改善,因此,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在治療慢性鼻-鼻竇炎鼻息肉中逐漸得以運用。

歐洲慢性鼻-鼻竇炎診治指南(European Position Paper on Rhino- sinusitis and Nasal Polyposis 2007,EPOS 2007)[2]及中國慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南(2008年,南昌)[3]中明確提出了該治療方法,并需遵循兩個原則,即小劑量和長期使用原則。MIs治療慢性鼻竇炎可能與該藥的抗菌作用無關(guān),而與抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用聯(lián)系密切,其抗炎活性限于十四元環(huán)MIs,如紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素和十五元環(huán)的MIs如阿奇霉素,而十六元環(huán)的MIs 如交沙霉素、羅他霉素等則無此作用[9]。

MIs同樣用于慢性鼻竇炎圍手術(shù)期的治療,鼻竇炎術(shù)后黏膜炎癥,造成術(shù)腔黏膜水腫,囊泡形成,術(shù)腔粘連、竇口閉鎖等病理改變,成為影響預(yù)后的不利因素。鄭濤、鄧明朝[10]用小劑量克拉霉素治療內(nèi)窺鏡鼻竇手術(shù)術(shù)后鼻竇炎持續(xù)癥狀的療效及其治療時限進(jìn)行研究,分別在治療開始前、治療結(jié)束后根據(jù)癥狀體征及影像學(xué)檢查分值進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)治療3個月、6個月后療效有統(tǒng)計學(xué)差異,12月后治療組間差異無顯著性,認(rèn)為應(yīng)用小劑量克拉霉素是治療FESS 術(shù)后持續(xù)鼻竇炎癥狀的有效方法,服藥時限以6個月為宜。馮羽[11]等對經(jīng)鼻內(nèi)鏡術(shù)后仍然存在明顯流涕、竇腔黏膜水腫和反復(fù)生長囊泡的患者,在常規(guī)鼻腔沖洗(每日1 次)、局部類固醇激素(雷諾考特噴鼻256μg/ d)、黏膜促排劑、術(shù)腔定期清理的同時,給予紅霉素125 mg,3 次/ d,連續(xù)服用2個月,隨訪6 個月,結(jié)果發(fā)現(xiàn)對流涕癥狀有較好的改善,有利于竇腔黏膜水腫的消退,但對嗅覺障礙改善不明顯。閻玉彥[12]研究發(fā)現(xiàn)羅紅霉素可以抑制術(shù)腔ICAM-1的表達(dá),減輕術(shù)腔黏膜炎癥反應(yīng),抑制肉芽生長,促進(jìn)上皮修復(fù),提高手術(shù)療效。

2 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療的理論基礎(chǔ)

2.1細(xì)胞內(nèi)的蓄積效應(yīng)

MIs的藥代動力學(xué)特點之一是對組織的高吸收度和細(xì)胞內(nèi)的蓄積效應(yīng)。MIs在炎癥細(xì)胞內(nèi)的蓄積濃度可高達(dá)細(xì)胞外液的數(shù)百倍,阿奇霉素在大多數(shù)組織內(nèi)的藥物濃度可達(dá)血漿中濃度的10～100倍,其細(xì)胞內(nèi)的濃度則更高,這些細(xì)胞包括:中性粒細(xì)胞,巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等[13]。Bermudez等[14]在體外實驗中發(fā)現(xiàn),細(xì)胞因子導(dǎo)致了MIs在體內(nèi)的蓄積,提示MA藥物濃度在炎癥組織中,比在正常生理條件下細(xì)胞蓄積量更大。細(xì)胞內(nèi)蓄積效應(yīng),也是MIs發(fā)揮抗細(xì)胞內(nèi)病原體及對細(xì)胞功能產(chǎn)生影響的有利因素。

2.2抑菌作用

MIs的抑菌活性在臨床抗感染治療中得的運用?？咕饔脕碓从谠撍帉?xì)菌核糖體50S亞基的結(jié)合,從而抑制抑制了細(xì)菌的蛋白合成。主要作用于G+球菌(包括厭氧菌),抑制部分G-菌活性及降低病原微生物的毒力,Cerin A[15]認(rèn)為:MIs可降低細(xì)菌毒力,而不是直接殺死細(xì)菌,因為在治療彌漫性泛細(xì)支氣管炎及慢性鼻竇炎鼻息肉,使用的劑量是常規(guī)抗菌的半量,其血清中的藥物含量低于抑菌最小濃度,其臨床療效可能和傳統(tǒng)抗菌作用無關(guān)。MIs對假單泡綠膿桿菌沒有直接的抑菌作用,Hirakata[16]發(fā)現(xiàn)羅紅霉素可以抑制其彈性蛋白酶磷脂酶C、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白A的產(chǎn)生。

細(xì)菌生物膜(bacterial biofilms,BBF)對抗生素有極強(qiáng)的抵抗性性,是慢性感染性疾病難以控制和治愈的原因之一[17],有資料表明,30%～82%的慢性鼻竇炎的患者有BBF形成[18][19],在慢性鼻竇炎的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用[20]。MIs能抑制BBF的形成,但不能徹底清除已形成的BBF,低劑量的十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物能顯著抑制銅綠假單胞菌BBF的形成,并增強(qiáng)環(huán)丙沙星對BBF的滲透性,從而提高環(huán)丙沙星對BBF內(nèi)銅綠假單胞菌的清除作用[21],還有研究表明[22],MIs可以改變BBF的成分和結(jié)構(gòu),從而影響細(xì)菌的抗藥性和對上皮粘附力。

2.3對細(xì)胞因子的作用

細(xì)胞因子是介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)的細(xì)胞間相互交流的信息物質(zhì)。Suzuki等[23]觀察到MIs對離體鼻息肉及黏膜上皮IL-8分泌水平的影響,采用ELISA法對細(xì)胞培養(yǎng)上清液中的目標(biāo)物進(jìn)行檢測,4種MIs及激素組中,IL-8水平均有顯著下降,在未經(jīng)MIs預(yù)處理的病例中,IL-8水平變化不明顯,提示藥物需要在細(xì)胞胞內(nèi)達(dá)到一定的蓄積量才能發(fā)揮效用。而采用16元環(huán)MA進(jìn)行干預(yù)處理組,IL-8水平未見明顯下降,可能是16元環(huán)MA臨床療效不如14元環(huán)MIs的原因。

紅霉素可以降低外周血中性粒細(xì)胞IL-8的表達(dá)[24],慢性鼻竇炎患者鼻分泌物中中性粒細(xì)胞IL-8的高表達(dá),接近外周血的2倍,反映出炎性細(xì)胞在鼻黏膜局部浸潤并被激活,紅霉素在10-5 和10-6藥物濃度下對滲出中性粒細(xì)胞表達(dá)IL-8能力產(chǎn)長54%和34%的抑制作用[25]。其臨床作用可能與MIs抑制IL-8的生物合成,減少中性粒細(xì)胞在鼻部的浸潤有關(guān)。一項克拉霉素與潑尼松龍對慢性鼻竇炎鼻黏膜組織的炎癥因子表達(dá)影響的研究表明,克拉霉素可以降低IL-8、IL-5以及GM-GSF的水平,且呈劑量依賴性,與潑尼松龍作用相當(dāng)[26]?？死顾剡€可顯著降低慢性鼻竇炎患者體外培養(yǎng)鼻黏膜組織塊中TGF-β水平[27],但也有資料并不支持上述觀點,采用低劑量持續(xù)治療3個月 的患者體內(nèi)TGF-β水平卻未見下降[28]。

2.4促細(xì)胞凋亡

程序性細(xì)胞死亡是炎癥反應(yīng)中炎癥細(xì)胞功能自限的一個重要機(jī)制。當(dāng)細(xì)胞凋亡受到抑制,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)擴(kuò)大化,殃及正常組織。促進(jìn)炎癥組織炎性細(xì)胞的凋亡,是控制炎癥的一項有效手段,紅霉素、羅紅霉素和阿奇霉素可以加速人體外分離培養(yǎng)的中性粒細(xì)胞的凋亡進(jìn)程[29]。鼻息肉的主要病理特點是以嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophi,EOS)為主的炎性細(xì)胞的浸潤,MIs可以促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞凋亡并抑制其活性。紅霉素與離體鼻息肉組織共同培養(yǎng),行原位細(xì)胞凋亡檢測,發(fā)現(xiàn)紅霉素對鼻息肉的嗜酸性粒細(xì)胞凋亡有促進(jìn)作用[30]。楊雷等[31]通過紅霉素對離題鼻息肉組織的干預(yù)實驗,5天后嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡指數(shù),處理組與非處理組間差異有顯著性,并表現(xiàn)出作用的緩慢過程。

細(xì)胞增殖和凋亡動態(tài)平衡決定了組織器官的正常生長或病理改變。有資料表明,鼻息肉上皮細(xì)胞有較強(qiáng)的增殖活性[32],當(dāng)其細(xì)胞凋亡受到抑制時,細(xì)胞上皮增殖特性更為明顯[33]。徐賽、男楊雷[34]在研究紅霉素干預(yù)對體外培養(yǎng)人鼻息肉上皮細(xì)胞相關(guān)基因Bax 和Bcl-2 表達(dá)的影響中發(fā)現(xiàn)紅霉素能顯著提高Bax 蛋白的表達(dá),有顯著的促鼻息肉上皮細(xì)胞凋亡的作用。

2.5恢復(fù)Th細(xì)胞亞群功能平衡

平衡輔助性T細(xì)胞(Th)是免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵。輔助性T細(xì)胞分為Th1 和Th2 兩個亞群,兩者處于平衡狀態(tài),如果發(fā)生偏移,導(dǎo)致疾病發(fā)生[35]。鼻息肉的發(fā)生可能與Th1/Th2失衡,細(xì)胞因子分泌的紊亂有關(guān)[36,37],慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者體內(nèi)Th2類細(xì)胞及細(xì)胞因子呈優(yōu)式表達(dá)。Tamaoki 等[38]認(rèn)為MIs 能抑制彌漫性細(xì)支氣管肺炎患者外周血Th 活性,使T 細(xì)胞亞群比例平衡。Noma 等[39]報道羅紅霉素抑制被抗原刺激后病人的T淋巴細(xì)胞增殖,且抑制IL-4、IL-5的生成,提高IFN-γ 的含量。Asano 等[40]研究羅紅霉素對變應(yīng)性鼻炎外向血T 細(xì)胞產(chǎn)生Th1 、Th2 細(xì)胞因子的影響,發(fā)現(xiàn)RXM對T細(xì)胞分泌IL-2 及IFN-γ無影響,卻顯著抑制IL-4、IL-5 的分泌。上述體外實驗提示羅紅霉素可抑制T細(xì)胞分泌的Th2 型細(xì)胞因子,RXM可能糾正抗原誘導(dǎo)所致的細(xì)胞因子偏斜。孫立鋒等[41],觀察不同濃度羅紅霉素對哮喘兒童外周血單個核細(xì)胞(PBMC)中兩個功能性亞群(TH1/ TH2)功能狀態(tài)的影響。過敏因素是引起鼻竇炎及鼻息肉重要病因之一,盡管對慢性鼻竇炎及鼻息肉在該領(lǐng)域研究不是很多,但它是值得深入探討的課題。

2.6其它作用

吞噬細(xì)胞通過產(chǎn)生活性氧及其中間產(chǎn)物,殺傷被其吞噬的病原微生物,但活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生失控,將會損傷正常組織,有報道稱,MIs可以減少中性粒細(xì)胞中活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生,且有明顯的量效關(guān)系[42]。Braga等[43]在體外試驗中,發(fā)現(xiàn)羅他霉素可以抑制中性粒細(xì)胞的氧呼吸爆發(fā)過程,并將藥物從細(xì)胞微環(huán)境中“洗去”,使該作用消失。

炎癥細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附是炎癥細(xì)胞在炎癥灶內(nèi)募集,浸潤的前提條件。Matsuoka等[44]報道克拉霉素可以顯著抑制成纖維樣細(xì)胞(SYNORIAL)細(xì)胞間粘附分子-1和血管內(nèi)皮粘附分子-1的表達(dá)。結(jié)果提示,對細(xì)胞粘附分子表達(dá)的抑制效應(yīng)可能是MIs的治療機(jī)制之一。

Miganohara等[45]用克拉霉素作用于體外培養(yǎng)的人鼻息肉上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞,結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-1βmRNA表達(dá)明顯下降。同時觀察到細(xì)胞內(nèi)NF-КB與DNA的結(jié)合活性下降。提示,克拉霉素可以通過抑制NF-КB活性,從而降低IL-1β的表達(dá)。另有研究發(fā)現(xiàn)紅霉素可以抑制人支氣管上皮細(xì)胞內(nèi)NF-КB和AP-1轉(zhuǎn)錄因子的活性[46]。但也有不同的報道,認(rèn)為長期、低劑量克拉霉素治療并沒有降低慢性鼻竇炎鼻黏膜標(biāo)本中NF-КB的表達(dá)[47]。

MIs對黏膜分泌功能和纖毛清除率也產(chǎn)生積極的作用,Nakano等[48]研究發(fā)現(xiàn)羅紅霉素治療可以加快兔氣道上皮纖毛的傳道速率;還有研究發(fā)現(xiàn)克拉霉素可以降低LPS所誘導(dǎo)的豚鼠氣道杯壯細(xì)胞的高分泌狀態(tài)[49]?？死顾刂委熀罂梢悦黠@改善慢性鼻竇炎患者鼻分泌物的粘-彈性,有利改善鼻黏膜纖毛清除率[50]。

組織重塑(tissue remodeling)[51,52]是慢性鼻竇炎的病理改變,成纖維細(xì)胞增生與肉芽生長,術(shù)腔粘連有關(guān)。Nonaka[53]等實驗證明,羅紅霉素可以直接抑制纖維母細(xì)胞的增殖的作用,能抑制組織重塑阻止鼻竇炎及鼻息肉進(jìn)步發(fā)展。

綜上所述,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對慢性鼻竇炎鼻息肉的良好療效,特別對激素治療不敏感的患者,更是一種有效的治療手段,是慢性鼻竇炎鼻息肉綜合治療方案中的一項有益補(bǔ)充。但其中也存在著一些問題,如有一些體內(nèi)、體外試驗所觀察到的現(xiàn)象并不相符(見前文),臨床研究中大樣本、隨機(jī)、對照、雙盲的證據(jù)尚較缺乏。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對慢性鼻竇炎鼻息肉患者體內(nèi)輔助性體細(xì)胞亞群極化的影響,以及鼻內(nèi)鏡術(shù)后術(shù)腔上皮化進(jìn)程的影響等方面還需進(jìn)一步深入地研究。

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